MELATONİN: UYKU HORMONU, TESTOSTERON VE BÜYÜME HORMONU İLİŞKİSİ

Kapsamlı Bilimsel İnceleme ve Klinik Uygulamalar

Dr. Ömür Erdem Akkaya
Üroloji Uzmanı
Manisa, Türkiye
24.10.25

ÖZET

Melatonin, pineal bez tarafından sentezlenen ve sirkadiyen ritmi düzenleyen temel bir hormondur. Bu kapsamlı derlemede, melatoninin biyokimyasal özellikleri, testosteron ve büyüme hormonu ile etkileşimleri, erkek üreme sağlığına etkileri ve klinik uygulamaları ele alınmaktadır. Güncel literatür, melatoninin sadece uyku düzenleyici değil, aynı zamanda güçlü antioksidan, hormonal modülatör ve yaşlanma karşıtı ajan olduğunu göstermektedir.

GİRİŞ: MELATONİN NEDİR?

Melatonin (N-asetil-5-metoksitriptamin), epifiz bezi olarak da bilinen pineal bez tarafından üretilen bir indolamin hormondur. Molekül ağırlığı 232.27 g/mol olan melatonin, hem suda hem yağda çözünebilen (amfifilik) yapısı sayesinde tüm hücre zarlarından ve kan-beyin bariyerinden kolayca geçebilmektedir.

İnsanlarda melatonin üretimi karanlığa yanıt olarak başlar ve aydınlıkta baskılanır. Bu döngüsel üretim paterni, vücudun 24 saatlik biyolojik saatinin (sirkadiyen ritim) temel düzenleyicisidir. Yetişkin bir bireyde gece melatonin seviyeleri 60-200 pg/mL arasında değişirken, gündüz seviyeleri 10-20 pg/mL'nin altına düşmektedir.

Melatoninin Başlıca İşlevleri:

1. Uyku-uyanıklık döngüsünün düzenlenmesi
2. Güçlü antioksidan etki
3. İmmün sistem modülasyonu
4. Üreme hormonlarının düzenlenmesi
5. Yaşlanma karşıtı etkiler
6. Nöroprotektif özellikler

MELATONİN BİYOSENTEZİ VE METABOLİZMASI

Sentez Basamakları

Melatonin sentezi, esansiyel amino asit olan L-triptofandan başlayan dört enzimatik reaksiyonla gerçekleşir:

1. L-Triptofan → 5-Hidroksitriptofan (5-HTP)

• Enzim: Triptofan hidroksilaz
• Hız kısıtlayıcı ilk basamak

2. 5-HTP → Serotonin (5-HT)

• Enzim: Aromatik amino asit dekarboksilaz
• B6 vitamini kofaktör olarak gerekli

3. Serotonin → N-Asetilserotonin

• Enzim: Arilalkilamin N-asetiltransferaz (AANAT)
• Gece aktivitesi 100 kat artar
• Melatonin sentezinin ana düzenleyicisi

4. N-Asetilserotonin → Melatonin

• Enzim: Hidroksindol-O-metiltransferaz (HIOMT)
• Son dönüşüm basamağı

Günlük Ritim ve Düzenleme

Melatonin üretimi suprakiazmatik çekirdek tarafından kontrol edilir. Retinal ganglion hücrelerindeki melanopsin fotoreseptörler ışığı algılar ve bu sinyal retinohipotalamik yol ile suprakiazmatik çekirdeğe iletilir. Karanlıkta sempatik aktivasyon ile norepinefrin salınımı artar, pinealositlerde beta-adrenerjik reseptörler aktive olur ve cAMP üretimi ile AANAT enzimi fosforile edilerek stabilize edilir.

Tipik Melatonin Salınım Paterni:

• 21:00 - Yükselmeye başlar
• 02:00-04:00 - Pik seviye (60-200 pg/mL)
• 07:00 - Azalmaya başlar
• Gündüz - Minimal seviye (<20 pg/mL)

MELATONİN VE TESTOSTERON İLİŞKİSİ

Melatonin ve testosteron arasındaki ilişki kompleks ve çift yönlüdür. Mevcut kanıtlar, bu ilişkinin türe, doza, uygulama süresine ve fizyolojik duruma bağlı olarak değiştiğini göstermektedir.

İnsan Çalışmaları

1. Sağlıklı Erkeklerde:

• NHANES 2011-2016 verileri (n=7,656): Düşük doz melatonin suplementasyonu (ortalama 1 mg/gün) testosteron seviyeleri ile ilişkisiz
• Luboshitzky ve ark. (2000): 6 mg/gün melatonin, 1 ay boyunca 8 sağlıklı erkekte LH ve testosteron seviyelerini etkilememiş
• Sonuç: Normal fizyolojik koşullarda 1-10 mg dozlarda minimal etki

2. Hipogonadal Erkeklerde:

• Melatonin ve testosteron arasında güçlü negatif korelasyon (r=-0.69)
• Testosteron replasmanı melatonin seviyelerini normalize ediyor
• Muhtemel mekanizma: Hipotalamo-hipofizer-gonadal eksen üzerinde kompansatuar etki

3. Oksidatif Stres Koşullarında:

• Meta-analiz (38 hayvan çalışması): Radyoterapi/kemoterapi sonrası melatonin uygulaması testosteron düzeylerini anlamlı artırmış (SMD = 2.57, %95 CI: 1.54-3.6, p<0.01)
• Koruyucu mekanizmalar:
  • Leydig hücre apoptozunun azaltılması
  • Steroidojenik enzim ekspresyonunun korunması
  • Antioksidan savunmanın güçlendirilmesi

Moleküler Mekanizmalar

Leydig Hücreleri Üzerine Etkileri:

1. Direkt Etkiler:

   • MT1 ve MT2 reseptörleri aracılığıyla sinyal iletimi
   • StAR proteini ekspresyonunun modülasyonu
   • 3β-HSD ve 17β-HSD enzim aktivitelerinin düzenlenmesi

2. İndirekt Etkiler:

   • GnRH pulsatilitesinin modülasyonu
   • LH reseptör duyarlılığının değiştirilmesi
   • İntratestikular östrojen/testosteron oranının düzenlenmesi

3. Antioksidan Koruma:

   • Lipid peroksidasyonunun azaltılması
   • Mitokondriyal fonksiyonun korunması
   • DNA hasarının önlenmesi

MELATONİN VE BÜYÜME HORMONU İLİŞKİSİ

Melatonin, büyüme hormonu (GH) sekresyonunu çeşitli mekanizmalarla modüle eder:

Etki Mekanizmaları

1. Somatostatin İnhibisyonu:

• Melatonin hipotalamik somatostatin salınımını baskılar
• Somatostatinin GH üzerindeki tonik inhibisyonu kalkar
• Net etki: GH salınımında artış

2. GHRH Potansiyasyonu:

• GHRH'ya yanıtı güçlendirir
• İkinci GHRH uyarımına refrakter periyodu kısaltır

Klinik Çalışma Sonuçları

Nassar ve ark. (2007) - Çift Kör RCT:

• 60 fiziksel aktif birey
• Erkeklerde 5.0 mg melatonin:
  • Egzersiz öncesi GH: %157 artış (p=0.017)
  • Egzersiz sonrası GH: %132 artış (p<0.05)
  • Somatostatin: %64 azalma (p=0.031)

Valcavi ve ark. (1993):

• 32 normal erkek
• 10 mg oral melatonin
• GHRH ile stimüle GH yanıtı 2 kat artmış

Optimal Dozaj:

• GH stimülasyonu için: 0.5-10 mg
• En etkili: 5 mg (egzersizle kombine)
• Zamanlama: Egzersizden 30-60 dakika önce

IGF-1 Üzerine Etkiler

• Akut etkiler minimal
• Kronik uygulamada IGF-1 artışı gözlenebilir
• GH artışından 8-30 saat sonra IGF-1 yükselir
• Sirkadiyen ritim düzelmesi ile paralel iyileşme

MELATONİN SEVİYELERİNİ DOĞAL YOLLARLA ARTIRMA

1. Işık Yönetimi Stratejileri

Sabah Işık Maruziyeti:

• Uyanmadan sonraki ilk saat içinde
• Güneşli günlerde: 5-10 dakika
• Bulutlu günlerde: 15-20 dakika
• 10,000 lüks üzerinde aydınlatma optimal
• Etki: 14 saat sonra melatonin üretimi için zamanlayıcı ayarlanır

Akşam Işık Kısıtlaması:

• Yatmadan 2-3 saat önce loş ışık
• Oda aydınlatması <180 lüks
• Yatak odası <5 lüks
• Mavi ışık filtresi kullanımı

Mavi Işık Yönetimi:

• 460-500 nm dalga boyu melatonini en çok baskılar
• Akşam elektronik cihaz kullanımını sınırlama
• Kehribar renkli gözlükler %94 koruma sağlar
• f.lux veya Night Shift gibi yazılımlar

2. Beslenme Stratejileri

Melatoninden Zengin Besinler:

Triptofan Kaynakları:

• Hindi eti: 350-390 mg/100g
• Tavuk göğsü: 320 mg/100g
• Yumurta: 167 mg/yumurta
• Peynir: 320-570 mg/100g
• Somon: 285 mg/100g
• Kabak çekirdeği: 570 mg/100g

Kofaktörler:

• Vitamin B6: Triptofan-serotonin dönüşümü
• Magnezyum: NMDA antagonizması, GABA aktivasyonu
• Çinko: AANAT enzim aktivasyonu
• Folat: BH4 sentezi (triptofan hidroksilaz kofaktörü)

3. Egzersiz Zamanlaması

Optimal Egzersiz Programı:

• Sabah egzersizi (09:00): Akşam melatonini %20 artırır
• Öğleden sonra (16:00): Orta düzeyde fayda
• Yoğunluk: Orta (%60-70 VO2max)
• Süre: 30-45 dakika
• Gece egzersizinden kaçının (melatonini %50 baskılayabilir)

4. Sıcaklık Optimizasyonu

• Yatak odası sıcaklığı: 18-20°C
• Yatmadan 90 dakika önce ılık banyo (40°C)
• Çekirdek vücut ısısının düşmesi melatonin salınımını tetikler
• Ağırlıklı battaniye kullanımı faydalı olabilir

5. Stres Yönetimi

Kortizol-Melatonin Dengesi:

• Normal: Kortizol düşükken melatonin yüksek
• Kronik stres bu dengeyi bozar
• Meditasyon: %23 melatonin artışı
• Yoga: %15 kortizol azalması
• Derin nefes: Parasempatik aktivasyon

MELATONİN SUPLEMENTASYONU

Dozaj Önerileri

Farmakokinetik Özellikler

Hızlı Salım Formülasyonu:

• Tmax: 0.6 saat
• t½: 0.95 saat
• Cmax: 13,120 pg/mL (4 mg doz)
• Biyoyararlanım: %15-33

Uzatılmış Salım Formülasyonu:

• Tmax: 1.56 saat
• t½: 1.63 saat
• Cmax: 7,581 pg/mL
• 6 saat boyunca >300 pg/mL

Kalite Kontrol Sorunu

Otuz bir melatonin suplementinin analizi:

• Gerçek içerik: Etiketin %83 eksiği ile %478 fazlası arası
• %88 yanlış etiketleme
• %26'sında serotonin kontaminasyonu
• Çözüm: USP veya GMP sertifikalı ürünler

Prekürsörler ve Sinerjistik Suplementler

L-Triptofan:

• Doz: 1-3 g/gün
• %10'u serotonin/melatonin yoluna girer
• Gece alımı daha etkili

5-HTP:

• Doz: 100-200 mg/gün
• Direkt serotonin prekürsörü
• Kan-beyin bariyerini taşıyıcısız geçer

Magnezyum:

• Doz: 200-500 mg/gün
• Form: Glisinata, bisglisinata, treonata
• GABA agonisti, NMDA antagonisti

Vitamin B6:

• Doz: 10-50 mg/gün
• Serotonin sentezi için esansiyel
• Akşam alımı tercih edilir

Çinko:

• Doz: 10-25 mg/gün
• AANAT enzim aktivatörü
• Melatonin biyosentezini destekler

Bitkisel Destekler

Valerian (Kediotu):

• Doz: 300-600 mg ekstrakt
• %0.8 valerenik aside standardize
• GABA-A reseptör modülasyonu

Passiflora (Çarkıfelek):

• Doz: 80 mg ekstrakt veya 1 fincan çay
• Anksiyolitik etki
• Chrysin içeriği ile aromataz inhibisyonu

Ashwagandha:

• Doz: 300-600 mg
• Kortizol düşürücü
• Adaptojenik etki

ERKEK SAĞLIĞINA ETKİLERİ

Sperm Parametreleri Üzerine Etkiler

Meta-analiz Sonuçları (24 hayvan çalışması):

• Sperm sayısı: SMD = 1.21 (0.14-2.28), p=0.03
• Sperm motilitesi: SMD = 1.65 (0.84-2.46), p<0.01
• Anormal morfoloji: SMD = -4.31 (-6.13 ile -2.49), p<0.01
• Johnsen skoru: SMD = 1.39 (0.82-1.96), p<0.01

İnsan Çalışmaları:

• Ortiz ve ark.: İnfertil erkeklerde üriner 6-sulfatoksimelatonin sperm kalitesi ile pozitif korelasyon
• 1 mM melatonin in vitro: Motilite %30 artış
• Varikoselektomi sonrası 3 mg/gün 3 ay: Sperm parametrelerinde iyileşme

Antioksidan Mekanizmalar

Direkt Etkiler:

• Hidroksil radikali temizleme (k = 2.7 × 10^10 M^-1s^-1)
• Singlet oksijen söndürme
• Peroksinitrit detoksifikasyonu
• Lipid peroksil radikali yakalama

İndirekt Etkiler:

• SOD aktivitesi ↑ %150
• GPx aktivitesi ↑ %120
• Katalaz aktivitesi ↑ %80
• GSH/GSSG oranı ↑ %200

Testis Dokusunda Koruma

• Isı stresi: %40 DNA fragmentasyon azalması
• Radyasyon: %60 apoptoz inhibisyonu
• Toksinler: %50 MDA azalması
• Varikosel: %30 oksidatif hasar azalması

Erektil Fonksiyon

• NO biyoyararlanımını artırır
• Endotelyal fonksiyonu iyileştirir
• Kavernöz düz kas relaksasyonu
• PDE5 inhibitörleri ile sinerjik etki potansiyeli

ANTİOKSİDAN VE YAŞLANMA KARŞITI ETKİLER

Antioksidan Kapasite

Karşılaştırmalı Güç:

• Vitamin E'den 2 kat güçlü
• Vitamin C'den 5 kat güçlü
• Glutatyondan 7 kat güçlü
• DNA korumasında 60-70 kat daha etkili

Kaskad Reaksiyonu: Tek melatonin molekülü → 4-10 ROS/RNS nötralizasyonu

• Melatonin → Siklik 3-OH-melatonin
• → AFMK (N1-asetil-N2-formil-5-metoksikynuramin)
• → AMK (N1-asetil-5-metoksikynuramin)
• Her metabolit antioksidan aktivite gösterir

Mitokondriyal Koruma

• Elektron transport zinciri verimliliği ↑
• ATP üretimi ↑ %25
• ROS üretimi ↓ %40
• Mitokondriyal DNA hasarı ↓ %50
• Kardiolipin oksidasyonu ↓ %60

Yaşlanma Belirteçleri Üzerine Etkiler

Telomeraz Aktivitesi:

• %20-30 artış (3-10 mg/gün, 3 ay)

İnflamatuar Belirteçler:

• IL-6: %35 azalma
• TNF-α: %40 azalma
• CRP: %25 azalma

Epigenetik Modülasyon:

• SIRT1 ekspresyonu ↑ %150
• HDAC inhibisyonu
• DNA metilasyon paterni düzenlenmesi

Kardiyovasküler Koruma

• Sistolik KB: 5-7 mmHg azalma
• Diyastolik KB: 3-5 mmHg azalma
• LDL oksidasyonu: %40 azalma
• Endotelyal fonksiyon: %30 iyileşme

YAN ETKİLER VE GÜVENLİK

Yan Etki İnsidansı

Meta-analiz (39 RCT, n=3,861):

• Ciddi advers olay: OR = 0.88 (0.52-1.50)
• Tedavi bırakma: RR = 0.93 (0.24-3.56)
• Minör yan etkiler: RR = 1.40 (1.15-1.69)

En Sık Yan Etkiler:

• Gündüz uykusu: %1.66
• Baş ağrısı: %0.74
• Baş dönmesi: %0.74
• Bulantı: %0.52
• Uyuşukluk: %0.48

İlaç Etkileşimleri

Major Etkileşimler:

• Antikoagülanlar: INR artışı riski
• Antikonvülzanlar: Eşik düşmesi
• İmmünosüpresanlar: Etkinlik azalması
• Antihipertansifler: Aditif hipotansiyon
• Benzodiyazepinler: Aşırı sedasyon

CYP1A2 İnhibitörleri:

• Fluvoksamin: Melatonin ↑ 17 kat
• Siprofloksasin: Melatonin ↑ 5 kat
• Oral kontraseptifler: Melatonin ↑ 2-4 kat

Kontrendikasyonlar

Mutlak:

• Gebelik ve emzirme
• Otoimmün hastalıklar
• Organ nakli alıcıları
• Aktif kanser (doktor kontrolü dışında)

Göreceli:

• Depresyon (özellikle kış depresyonu)
• Epilepsi
• Kanama bozuklukları
• Ağır karaciğer yetmezliği

SONUÇ VE KLİNİK ÖNERİLER

Melatonin, uyku düzenlemesinin ötesinde çok sayıda fizyolojik süreci etkileyen pleiotropik bir moleküldür. Erkek sağlığı açısından değerlendirildiğinde:

Ana Bulgular:

1. Testosteron İlişkisi: Normal dozlarda (1-10 mg) sağlıklı erkeklerde testosteron seviyelerini olumsuz etkilemez. Oksidatif stres durumlarında koruyucu etki gösterir.

2. Büyüme Hormonu: Somatostatin inhibisyonu yoluyla GH sekresyonunu artırır. Egzersizle kombine edildiğinde sinerjik etki.

3. Sperm Kalitesi: Antioksidan mekanizmalarla sperm parametrelerini iyileştirir. İnfertilite tedavisinde adjuvan potansiyeli.

4. Yaşlanma Karşıtı: Güçlü antioksidan ve mitokondriyal koruyucu etkileriyle yaşlanma sürecini yavaşlatır.

Pratik Öneriler:

Doğal Optimizasyon:

• Sabah güneş ışığı maruziyeti (10-20 dakika)
• Akşam mavi ışık kısıtlaması
• Düzenli egzersiz (sabah veya öğleden sonra)
• Triptofan zengin beslenme
• Yatak odası sıcaklığı 18-20°C

Suplementasyon:

• Başlangıç dozu: 0.5-1 mg
• Optimal doz: 3-5 mg
• Maksimum süre: 3-6 ay sürekli kullanım
• Zamanlama: Yatmadan 1-3 saat önce

Kombinasyon Protokolü:

• Melatonin 3-5 mg
• Magnezyum glisinata 400 mg
• Vitamin B6 25 mg
• Çinko 15 mg

Gelecek Perspektifleri:

Melatonin araştırmaları, özellikle yaşlanma karşıtı tıp, nörodejeneratif hastalıklar, metabolik sendrom ve kanser tedavisi alanlarında hızla gelişmektedir. Kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları, genetik polimorfizmlere (CYP1A2, MTNR1A, MTNR1B) dayalı dozaj optimizasyonu sağlayabilir.

REFERANSLAR

1. Luboshitzky R, et al. (2000). Long-term melatonin administration does not alter pituitary-gonadal hormone secretion in normal men. Hum Reprod. 15(1):60-65.

2. Yang M, et al. (2021). Melatonin promotes male reproductive performance and increases testosterone synthesis in mammalian Leydig cells. Biol Reprod. 104(6):1322-1336.

3. Nassar E, et al. (2007). Effects of a single dose of N-Acetyl-5-methoxytryptamine (Melatonin) and resistance exercise on the growth hormone/IGF-1 axis in young males and females. J Int Soc Sports Nutr. 4:14.

4. Valcavi R, et al. (1993). Melatonin stimulates growth hormone secretion through pathways other than the growth hormone-releasing hormone. Clin Endocrinol. 39(2):193-199.

5. Costello RB, et al. (2014). The effectiveness of melatonin for promoting healthy sleep: a rapid evidence assessment of the literature. Nutr J. 13:106.

6. Erland LA, Saxena PK. (2017). Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content. J Clin Sleep Med. 13(2):275-281.

7. Reiter RJ, et al. (2023). Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res. 75(1):e12892.

8. Hardeland R. (2018). Melatonin and inflammation—Story of a double-edged blade. J Pineal Res. 65(4):e12525.

İletişim: Dr. Ömür Erdem Akkaya
Üroloji Uzmanı
İzmir, Türkiye
Web: www.omurerdemakkaya.com
E-posta: omurerdemakkaya@gmail.com