Serbest Testosteron Tartışması
Kanınızdaki testosteronun ancak yüzde biri serbesttir. Bilim camiası kırk yıldır o yüzde biri doğru ölçüp ölçemediğimizi tartışıyor — ve tartışma 2025'te alevlendi.
· Son gözden geçirme: Op. Dr. Ömür Erdem Akkaya
Tıpta bazı ölçümler vardır ki, yıllarca kullanılır, kılavuzlara girer, milyonlarca reçetenin dayanağı olur — ve bir gün birileri çıkıp sorar: "Peki bu gerçekten ölçtüğümüz şey mi?" Serbest testosteron böyle bir ölçümdür. Tartışma endokrinoloji dergilerinde veriliyor — JCEM, Endocrine Reviews, Andrology — ama faturası üroloji polikliniğine geliyor. Testosteron reçetesini büyük ölçüde biz yazıyoruz, TRT kararını biz veriyoruz, tahlil kâğıdıyla gelen hastayı biz karşılıyoruz. Bu yüzden kavgayı endokrinologlar yapıyor olsa da sonuçlarını en çok üroloji ve androloji taşıyor.
Bu yazıyı iki sebeple yazıyorum. Birincisi, hastalarımın büyük kısmı elinde "Serbest Testosteron: düşük" yazan bir tahlil kâğıdıyla geliyor ve o kâğıdın ne kadar sağlam bir zemine oturduğunu bilmiyor. İkincisi, meslektaşlarımın da bir kısmı bu tartışmanın 2025–2026'daki son hâlinden habersiz. Aşağıda, tarafların iddialarını olduğu gibi, süslemeden ve dengeli biçimde ortaya koyacağım. Sonunda da kendi klinik yol haritamı paylaşacağım.
Total testosteronun büyük kısmı taşıyıcı proteinlere bağlıdır: yaklaşık %40–45'i SHBG'ye sıkıca, geri kalanının çoğu albümine gevşek biçimde. Serbest kalan pay %1–3 kadardır.1,3 Klasik görüş — "serbest hormon hipotezi" — bu küçük payın hormonun asıl biyolojik etkisini belirlediğini söyler.2 Tartışmanın konusu bu hipotezin doğruluğu ve o payı gerçekten ölçebilip ölçemediğimizdir.
Bölüm INeden Total Testosteron Yetmiyor?
Bir hastanın total testosteronu 280 ng/dL çıktı. Hipogonadizm mi? Cevap "duruma göre"dir — ve o durumu belirleyen şey çoğu zaman SHBG'dir.
SHBG karaciğerde üretilir ve testosteronun taşıyıcısıdır. Obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet ve metabolik sendrom SHBG'yi düşürür; yaşlanma, hipertiroidi, karaciğer hastalıkları ve östrojen ise yükseltir.13 SHBG düştüğünde total testosteron da onunla birlikte düşer — çünkü havuzun büyük kısmı SHBG'ye bağlı olan kısımdır. Ama serbest pay değişmemiş olabilir.
Obezite: Tek Cümleye Sığmayan Tablo
Bu noktada literatürde sık yapılan bir aşırı basitleştirmeyi düzeltmek gerekir. Muir, Wittert ve Handelsman'ın 2025 tarihli yaklaşım makalesi bu tezin en güçlü hâlini savunur: obez erkeklerde düşük testosteronun ağırlıklı sebebi SHBG'nin baskılanmasıdır ve LH ile FSH — duyarlı doku androjen sensörleri olarak — normal kalır.21
Bu, hastaların çoğu için doğrudur. Ama hepsi için değildir. "Obez erkekte düşük testosteron zaten SHBG'dendir" cümlesini genel bir kural gibi kullanmak, gerçek bir hasta grubunu gözden kaçırmak demektir. Doğrusu kademelidir:
Hafif–orta obezitede total testosteron düşüşünün baskın sebebi gerçekten de insülin direncine bağlı SHBG baskılanmasıdır; serbest pay büyük ölçüde korunur.35 Bu tablo gerçek hipogonadizm değildir.
Obezite ağırlaştıkça ise bambaşka bir mekanizma devreye girer ve hipotalamo-hipofizer-testiküler aks gerçekten baskılanır.35,36 Yağ dokusundaki artmış aromataz aktivitesi testosteronu östradiole çevirir; viseral yağdan salınan proinflamatuar sitokinler, insülin ve bozulmuş leptin sinyali de aksı ayrıca inhibe eder. Sonuçta serbest testosteron da gerçekten düşer. Bu artık bir SHBG artefaktı değil, gerçek — ama fonksiyonel ve geri döndürülebilir — hipogonadotropik hipogonadizmdir.
Bu, sadece teorik bir ayrım değil. Morbid obez 57 erkekte serbest testosteron denge diyalizi ile ölçüldüğünde, hem total hem serbest testosteron kontrollere göre düşük bulunmuş; tip 2 diyabeti olan obezlerde düşüş daha da derinleşmiştir.37
| Tablo | Baskın mekanizma | Total T | SHBG | Serbest T | LH | Ne anlama gelir |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Hafif–orta obezite | İnsülin direnci → SHBG baskılanması | ↓ | ↓ | Korunmuş | Normal | Gerçek hipogonadizm değil. TRT değil, kilo hedefi. |
| Ciddi / morbid obezite | Aks baskılanması (aromatizasyon + inflamasyon + leptin) | ↓↓ | ↓ | ↓ | Normal ya da düşük (uygunsuz) | Gerçek ama fonksiyonel hipogonadotropik hipogonadizm. |
| Obezite + tip 2 diyabet | İkisi birlikte, daha derin | ↓↓ | ↓ | ↓ | Normal ya da düşük | En ağır tablo; metabolik tedavi öncelikli. |
EMAS'ın prospektif verisi bu kademeyi rakamla gösterir: total testosteronu ve SHBG'si düşük obez erkeklerin yalnızca %27,3'ünde total ve serbest testosteron birlikte düşmüştür — ve semptomlar tam da bu azınlıkta ortaya çıkmıştır.25 Yani çoğunluk için "SHBG artefaktı" açıklaması doğru, ama dörtte birlik bir kesim için gerçek bir aks sorunu vardır ve onları gözden kaçırmak da bir hatadır.
Aromatizasyon–östradiol–negatif geri bildirim zinciri mekanistik olarak makuldür ve TRT öncesi östradiol bakmanın gerekçesidir. Ancak henüz kanıtlanmış değildir: Grossmann'ın 2018 derlemesi, östradiol aracılı hipofizer geri bildirimin patojenik rolünün daha fazla çalışma gerektirdiğini açıkça belirtir.36 Dahası, ters yönde veri de var — tip 2 diyabetli ve testosteronu düşük erkeklerde östradiol düşük bulunmuştur.39 Yani "obezde östrojen yüksektir" genellemesi, özellikle diyabetik hastada yanlış çıkabilir. Bu yüzden östradiol varsayılmaz, ölçülür. Vücut kitle indeksi 35 ve üzerindeki hipogonadal erkeklerde kilo kaybına aromataz inhibitörü eklenmesini sınayan randomize pilot çalışma, hormonal profilde ek düzelme bildirmiştir — ancak bu hâlâ pilot düzeyde bir kanıttır ve rutin uygulama önerisi değildir.40
Ayrımı yapan asıl parametre LH'dir. Serbest testosteron düşük ama LH normal ya da düşükse, aks baskılanmıştır. Serbest testosteron düşük ve LH yüksekse, testiküler yetmezlik vardır. Sistematik derleme ve meta-analiz verisi, obeziteye bağlı hipogonadotropik hipogonadizmin ciddi kilo kaybıyla geri döndüğünü göstermektedir38 — bu yüzden bu hastada ilk hamle iğne değil, metabolik tedavidir.
Konunun temel çerçevesi için Testosteron Nedir? ve Testosteronu Etkileyen Diğer Hormonlar yazılarıma bakabilirsiniz.
Serbest testosteron fikri tam da bu boşluğu doldurmak için doğdu. Fikir zarif. Sorun, uygulamada.
Bölüm IIÖlçüm Yöntemlerinin Hiyerarşisi
Serbest testosteronu "ölçmenin" birkaç yolu var ve aralarındaki güvenilirlik farkı, çoğu hekimin tahmin ettiğinden çok daha büyük.
1. Direkt analog immünoassay — Türkiye'deki laboratuvarların çoğunun yaptığı test
Tahlil kâğıdınızda "Serbest Testosteron" satırının yanında bir sayı varsa, o sayı büyük olasılıkla bu yöntemle üretilmiştir. Ve bu, tartışmanın tek uzlaşılan noktasıdır: direkt analog immünoassay güvenilir değildir. Endokrin Derneği'nin pozisyon bildirisi17 ve 2018 kılavuzu bu yöntemin serbest testosteronu güvenilir biçimde yansıtmadığını açıkça söyler.14 Amerikan Üroloji Derneği kılavuzu da direkt ölçümün varyasyon katsayısının yüksekliği nedeniyle güvenilmez olduğunu belirtir.18
Ne kadar sapıyor? Bir çalışmada radyoimmünoassay sonuçları, denge diyalizi değerlerinin yaklaşık yedide biri düzeyinde çıkmıştır — korelasyon iyi olsa bile mutlak sayılar bambaşkadır ve her yöntem kendi referans aralığını gerektirir.19
Sırf "Serbest Testosteron" istemek, elinize bilimsel değeri tartışmalı bir sayı geçirir. Doğru istem: Total Testosteron (mümkünse LC-MS/MS) + SHBG + Albümin. Serbest değer bu üçünden hesaplanır.
2. Denge diyalizi (equilibrium dialysis) — altın standart
Serum, yarı geçirgen bir membran üzerinden tampon çözeltiye karşı 37 °C'de diyalize edilir; bağlı hormon geride kalır, serbest hormon dengeye ulaşır. Diyalizattaki testosteron doğrudan LC-MS/MS ile ölçülürse bu, bugün elimizdeki en doğru yöntemdir.10 Ultrafiltrasyon da benzer bir referans yöntemdir.
Ama pahalı, emek yoğun, pH ve sıcaklığa aşırı duyarlı ve neredeyse hiçbir rutin laboratuvarda yok. ABD'de CDC'nin Klinik Standardizasyon Programı, rutin kullanıma uygun otomatize bir denge diyalizi + izotop seyreltmeli UHPLC-MS/MS yöntemi geliştirmektedir20 — yani sorun kabul edilmiş, çözüm yolda, ama henüz masamızda değil.
3. Hesaplanmış serbest testosteron (cFT) — pratikte kullandığımız
Serbest testosteron kanda ölçülmez — total testosteron, SHBG ve albüminden hesaplanır. Bunun için farklı ekipler farklı formüller önerdi. Aşağıdaki tablo, her ekibin aslında ne iddia ettiğini gündelik dille anlatıyor.
| Model | Kim, nereden | İddiası — sade dille | Bugünkü durumu |
|---|---|---|---|
| Vermeulen (cFT-V, 1999) |
Alex Vermeulen ve Gent ekibi, Belçika4 | "Testosteronun SHBG'ye ve albümine yapışması bilinen kimya kurallarına uyar. Yapışma güçlerini biliyorsak, kaç molekülün boşta kaldığını hesaplayabiliriz." | Dünyada en yaygın kullanılan formül. Gerçek değeri yaklaşık %19 fazla verir, ama hep aynı oranda. |
| Södergård (1982) |
İsveç ekibi5 | Aynı mantık, biraz farklı sabitlerle. Vermeulen'in atası sayılır. | Yerini büyük ölçüde Vermeulen'e bıraktı. |
| Mazer (2009) |
Norman Mazer, İsviçre6 | "Hesaba DHT ve östradiolü de katmak lazım; onlar da aynı SHBG'ye yapışıp testosteronla yarışıyor." | Teorik olarak daha kapsamlı; pratikte az kullanılır. |
| Ly–Handelsman (cFT-L, 2005) |
Sydney ekibi, Avustralya7 | "Teoriyi hiç kurmayalım. Dört binden fazla kan örneğine bakıp istatistikle bir formül türetelim; hangi varsayımın doğru olduğunu tartışmaya gerek kalmasın." | Orta değerlerde iyi çalışır; SHBG çok düşük ya da çok yüksekse sapar. |
| Zakharov–Bhasin–Jasuja (cFT-Z, 2015) |
Boston, Brigham and Women's Hospital8 | "Herkesin varsayımı yanlış. SHBG'nin iki yapışma yeri eşit değil — ilk molekül yapıştığında protein şekil değiştiriyor ve ikincisinin yapışma gücü farklılaşıyor." | En tartışmalı model. Bağımsız sınamada gerçek değerin yaklaşık iki katını verdi. |
Peki "Vermeulen" tam olarak nedir?
Bir kişi adıdır. Alex Vermeulen, Gent Üniversitesi'nde çalışmış Belçikalı endokrinolog; 1999'da Verdonck ve Kaufman ile birlikte yayımladığı makalede, serbest testosteronu hesaplamanın basit yöntemlerini eleştirel biçimde değerlendirdi ve bugün adıyla anılan denklemi ortaya koydu.4
Denklemin mantığı aslında sezgiseldir. Kanda üç şey vardır: testosteron molekülleri, SHBG molekülleri ve albümin molekülleri. Testosteron SHBG'ye çok sıkı, albümine gevşek yapışır ve her ikisinin yapışma gücü laboratuvar deneyleriyle ölçülmüştür. Elimizde bu üçünün miktarı varsa, kimyanın denge kuralları bize kaç molekülün hiçbir yere yapışmadan boşta kaldığını söyleyebilir.
Tek bir püf noktası var: bu bir kısır döngüdür. Boşta kalan miktar, yapışan miktarı belirler; yapışan miktar da boşta kalanı. Birbirini kovalayan iki bilinmeyeni doğrudan çözemezsiniz — ancak ikinci dereceden bir denklem kurup karekök alarak çözebilirsiniz. Formülde o karekök işaretinin sebebi budur.
Neden Albümin Değil de SHBG?
Burada haklı bir soru doğar. Madem testosteronun ancak %40–45'i SHBG'ye bağlıdır ve geri kalanın çoğunu albümin taşır, neden bütün hesap SHBG'nin etrafında dönüyor? Cevap iki sayının çarpışmasında saklıdır.
Albümin, SHBG'den yaklaşık 20.800 kat daha boldur. Normal bir erkekte albümin 623 µmol/L düzeyindeyken SHBG yalnızca 0,030 µmol/L'dir. Buna karşılık SHBG, albüminden yaklaşık 27.800 kat daha sıkı yapışır (KT = 10⁹'a karşı KA = 3,6 × 10⁴).
Bu iki devasa sayı birbirini neredeyse götürür. Vermeulen denklemiyle hesaplandığında, total testosteronu 17 nmol/L, SHBG'si 30 nmol/L, albümini 4,3 g/dL olan tipik bir erkekte dağılım şöyle çıkar:
| Fraksiyon | Oran | Neden |
|---|---|---|
| Albümine bağlı | %49,6 | Çok bol, çok gevşek |
| SHBG'ye bağlı | %48,2 | Çok az, çok sıkı |
| Serbest | %2,2 | Hiçbir yere yapışmamış |
(Klasik literatür SHBG payını %44 verir; buradaki %48'lik fark, denklemin kortizol bağlayıcı globuline giden küçük payı ayrıca hesaplamamasından kaynaklanır.)
Asıl cevap: hangisi oynuyor?
Şimdi kritik noktaya geliyoruz. İki proteinin oransal etkisi neredeyse eşittir — her ikisinde de yaklaşık %20'lik bir değişim, hesaplanan serbest testosteronu yaklaşık %12 oynatır. Ama klinik gerçek şudur: albümin oynamaz, SHBG oynar.
| Değişiklik | Gerçek hayatta görülür mü? | cFT'ye etkisi |
|---|---|---|
| Albümin 4,3 → 3,5 g/dL | Ancak karaciğer/böbrek hastalığında | +%12,1 |
| Albümin 4,3 → 5,0 g/dL | Nadir | −%8,4 |
| SHBG 30 → 15 nmol/L | Obez, diyabetik erkekte olağan | +%35,6 |
| SHBG 30 → 60 nmol/L | Yaşlı, zayıf, hipertiroid erkekte olağan | −%37,1 |
Albüminin fizyolojik oynama aralığı dardır — sağlıklı erişkinde kabaca 3,5 ile 5,0 g/dL arasında, yani ±%17. SHBG ise erkekte 10 ile 100 nmol/L arasında, on kat gezinir. Aynı hastanın SHBG'si obeziteyle yarıya iner, yaşlanmayla ikiye katlanır.
Albümin bir tampondur, SHBG bir kadrandır. Bu yüzden albümin ölçülmemişse 4,3 g/dL varsayılabilir ve pek bir şey kaybedilmez; ama SHBG ölçülmemişse denklem hiçbir işe yaramaz. Hesabın SHBG etrafında dönmesi bir tasarım kusuru değil, fizyolojinin dayattığı zorunluluktur.
Peki geriye ne kalıyor?
Buradan çıkan sonuç, "SHBG kullanmak sorunlu" değil — tam tersi, SHBG kullanmak zorunludur. Ama aynı hesap, formülün gerçek zayıf noktasının nerede olduğunu da gösterir: SHBG'nin kendisi değil, SHBG'nin ölçümü.
- SHBG immünoassayleri uyumlaştırılmamıştır. Farklı üreticilerin testleri aynı serumda farklı SHBG değerleri verir ve bu fark doğrudan hesaplanan serbest testosterona geçer.15 Yukarıdaki tablo bunun ölçeğini gösteriyor: SHBG'de %20'lik bir ölçüm farkı, sonuçta %12'lik bir kayma demektir.
- Ölçülen kütle, bağlanma kapasitesi değildir. Handelsman'ın en teknik itirazı budur: immünoassay proteinin miktarını ölçer, oysa denklemin ihtiyaç duyduğu şey o proteinin bağlama gücüdür. Glikozilasyon farkları ve gen polimorfizmleri, ölçülen kütleyi değiştirmeden kapasiteyi değiştirebilir.12
Yani mesele "SHBG'yi hesaba katmalı mıyız" değil — katmak zorundayız. Mesele, hesaba kattığımız SHBG sayısının ne kadar güvenilir olduğudur. Ve bugün için o sayı, denklemin en zayıf halkasıdır.
KT ve KA sabitleri de laboratuvar ortamında, tüpte ölçülmüştür — insan damarında değil. Bu sabitler her hastada aynı olmayabilir. Nitekim Vermeulen formülünün gerçek değeri sistematik olarak %19 fazla vermesinin en olası sebebi budur; in vitro sabitler, in vivo gerçeğin yaklaşık bir karşılığıdır.3
Herkesin SHBG'si Aynı Oranda mı Tutar?
Bu, konunun en az sorulan ama en önemli sorusudur. Cevap ikiye ayrılır — ve ayrımı görmek, tartışmanın tamamını anlaşılır kılar.
Birinci cevap: Hayır, tutulan oran kişiden kişiye devasa değişir
Yukarıdaki %48'lik rakam, SHBG'si 30 nmol/L olan ortalama bir erkeğe aittir. SHBG değiştikçe dağılım tümüyle başkalaşır. Denklemi farklı SHBG düzeylerinde çalıştırdığımızda (Total T sabit 17 nmol/L):
| SHBG (nmol/L) | Tipik profil | SHBG'ye bağlı | Albümine bağlı | Serbest |
|---|---|---|---|---|
| 10 | Ağır obez, diyabetik | %21,4 | %75,3 | %3,36 |
| 20 | Kilolu, insülin dirençli | %36,9 | %60,4 | %2,69 |
| 30 | Ortalama erişkin erkek | %48,2 | %49,6 | %2,21 |
| 60 | Zayıf, ileri yaş | %67,4 | %31,2 | %1,39 |
| 100 | Hipertiroidi, karaciğer hastalığı | %78,7 | %20,4 | %0,91 |
Yani SHBG'nin tuttuğu pay %21 ile %79 arasında gezinebilir. Aynı total testosteron değerine sahip iki erkekte, birinin testosteronunun beşte biri SHBG'de dururken diğerinin beşte dördü SHBG'de durur.
Her yerde okuduğunuz "testosteronun %1–3'ü serbesttir" cümlesi, bir popülasyon ortalamasıdır — kişisel bir sabit değil. Tabloda görüldüğü gibi serbest pay %0,91 ile %3,36 arasında, yani neredeyse dört kat değişir. Dahası aynı erkekte bile sabit değildir: kilo aldıkça SHBG düşer, serbest pay yükselir; yaşlandıkça SHBG yükselir, serbest pay düşer.
Ama dikkat: bu değişkenlik denklem için bir sorun değildir — tam tersine, denklemin var oluş sebebidir. Vermeulen formülü tam olarak bunu hesaplar. SHBG'yi girdi olarak istemesinin sebebi budur.
İkinci cevap: Evet, bağlanma gücü de değişir — ve işte bu denklemin çözemediği kısımdır
Asıl sorun, tuttuğu miktarda değil, tutuş gücündedir. Vermeulen denklemi KT = 1,0 × 10⁹ sabitini herkeste aynı kabul eder. Peki gerçekten aynı mı?
Genetik veriler bunun her zaman doğru olmadığını göstermiştir. SHBG geninde bulunan rs6258 polimorfizmi (P156L), proteinin yapısını değiştirerek testosteronu daha zayıf bağlar. Ohlsson ve arkadaşlarının çalışması bunu şöyle kaydeder: rs6258, testosteronun SHBG'ye bağlanmasını ve serbest testosteron fraksiyonunu etkileyen ilk bildirilmiş SHBG polimorfizmidir ve bu nedenle kütlelerin etkisi yasasıyla yapılan serbest testosteron hesabını etkileyebilir.48
Daha yaygın olan rs6259 (D327N) varyantı ise proteine fazladan bir şeker bağlanma noktası ekler, plazmadan temizlenmesini yavaşlatır ve SHBG düzeyini yükseltir.49 Bu varyant nadir de değildir — Avrupalı erkeklerde yaklaşık beşte bir oranında görülür.
Walravens ve arkadaşlarının 2025 tarihli çalışması meseleyi doğrudan sınadı. Serbest testosteronu hem ölçtüler hem hesapladılar. Sonuç: polimorfizmler total testosteronu ve SHBG'yi belirgin biçimde değiştirdi, ama ölçülen serbest testosteronda anlamlı fark yaratmadı. Buna karşılık rs6259 homozigotlarında hesaplanan serbest testosteron %18,7 yüksek çıktı.22
Bu bulguyu iyi okumak gerekir: genetik varyant, gerçeği değil hesabı oynattı. Yani belirli bir genetik alt grupta formül sistematik olarak sapıyor — ve o hastanın genotipini bilmediğimiz için sapmayı fark etmemiz mümkün değil. Çalışmanın yazarları da bu kısıtlılığı açıkça belirtir: hesaplayıcıların en zayıf yanı, bağlanma afinitesini herkeste sabit varsaymalarıdır.22
Peki sapma ne kadar büyük?
Bunun sayısal cevabı elimizde. Fiers ve ekibinin denge diyalizi karşılaştırmasında, Vermeulen hesabının ölçülen değere oranı ortanca 1,19 çıkmıştı — ama bireysel dağılım 0,90 ile 1,47 arasındaydı.3 İşte o aralık, "insanlar birbirinden ne kadar farklı" sorusunun cevabıdır: bazı erkeklerde formül gerçeği %10 düşük, bazılarında %47 yüksek tahmin eder.
Ortanca sapma öngörülebilir olduğu için formül klinikte kullanılabilir kalır. Ama bu dağılım, tek bir hastada tek bir cFT değerine dayanarak eşik kararı vermenin neden yanlış olduğunu gösterir. Sayı bir olasılık göstergesidir, bir sınır taşı değil.
Aynı hesabın az bilinen bir yan sonucu daha var. Total testosteron yükseldikçe SHBG göreli olarak doyar ve serbest pay da yükselir — SHBG'si 30 olan bir erkekte serbest fraksiyon, total testosteron 5 nmol/L iken %1,97, 50 nmol/L iken %2,78'dir.
Pratikte bu şu demektir: total testosteronu iki katına çıkarırsanız, serbest testosteron iki kattan fazla artar (hesapta yaklaşık 2,2–2,3 kat). Doz aşımında serbest değer, total değerden daha hızlı tırmanır. TRT takibinde yalnızca total testosterona bakmak, bu yüzden yanıltıcı olabilir.
Bölüm IIIKavganın Merkezi: SHBG'ye Bağlanma Modeli
2015'te Zakharov ve arkadaşları, biyofiziksel tekniklerle çarpıcı bir iddia ortaya attı: testosteronun SHBG'ye bağlanması sanıldığı gibi basit ve lineer değil. SHBG bir dimerdir; ilk testosteron molekülü bağlandığında protein konformasyon değiştirir ve ikinci bağlanma bölgesinin afinitesi farklılaşır — yani klasik allosteri.8 Yazarlara göre mevcut lineer modeller hatalıydı ve gerçek serbest fraksiyon erkeklerde %3–5 civarındaydı, %1–2 değil.
Bu, teknik bir ayrıntı gibi görünüyor ama sonuçları devasa: eğer doğruysa, elli yıllık serbest testosteron literatürünün sayısal temeli yanlıştır. Aynı grup 2017'de Endocrine Reviews'da yayımladığı geniş derlemeyle pozisyonunu pekiştirdi.9
Gent–Manchester cevabı: Fiers 2018
Belçikalı ve İngiliz araştırmacılar (Fiers, Wu, Kaufman, Vanderschueren, Lapauw ve Moghetti) meseleyi doğrudan sınadı. 146 erkek ve 183 kadından alınan serumu direkt denge diyalizi + LC-MS/MS ile ölçtüler ve üç formülü aynı örnekler üzerinde karşılaştırdılar.10 Sonuçlar açıktı:
| Yöntem | Ortanca oran (cFT / denge diyalizi) | SHBG'ye bağımlılık | Denge diyalizi ile sıra korelasyonu |
|---|---|---|---|
| cFT-V (Vermeulen) | 1,19 (0,90–1,47) | Yok (ρ=0,17) | 0,89 |
| cFT-L (Ly–Handelsman) | 1,00 (0,69–1,42) | Güçlü (ρ=0,72) | 0,74 |
| cFT-Z (Zakharov) | 2,05 (1,26–3,26) | Güçlü (ρ=0,75) | 0,62 |
Yani allosterik modelin verdiği değerler, doğrudan ölçülen serbest testosteronun yaklaşık iki katıydı ve sapma yüksek SHBG'de üç kata kadar çıkıyordu. Vermeulen formülü ise serbest testosteronu sistematik olarak %19–30 kadar fazla tahmin ediyor, ama bu sapma SHBG'den, albüminden ve total testosterondan bağımsız kalıyordu.10
Klinikte bizi ilgilendiren şey mutlak doğruluk değil, tutarlılıktır. Bir formül her hastada aynı oranda sapıyorsa, kendi referans aralığıyla kullanıldığında güvenilir sıralama yapar. Sapması hastanın SHBG'sine göre değişiyorsa — ki tam da SHBG'si anormal olan hastada serbest teste başvururuz — o formül işe yaramaz. Vermeulen'in kaba ama öngörülebilir hatası, bu yüzden zarif ama değişken hatadan üstündür.
Not düşmek gerekir: Fiers ve ekibi, Zakharov algoritmasına doğrudan erişim talep etmiş, çalışma tamamlandığında erişim sağlanamamıştır; cFT-Z değerleri yazarların kendileri tarafından sağlanmıştır.10 Handelsman da bu formülün "tam olarak açıklanmamış" ve bağımsız değerlendirmeye açılmamış olmasını eleştirmişti.11 Bilimsel şeffaflık açısından bu, tartışmanın çözülmesini geciktiren bir husustur.
Bölüm IVRadikal İtiraz: "Serbest Testosteron Bir Serap mı?"
Sydney'den David Handelsman, tartışmayı ölçüm tekniğinin ötesine taşıdı. 2017'de Endocrine Reviews'daki yazısının başlığı bile provokatifti: "Serbest Testosteron: Lastikleri Şişirmek mi, Bedava Yolculuğu Bitirmek mi?"11 Ona göre serbest hormon hipotezi bir "dogma"ya dönüşmüştü ve Crick'in moleküler biyolojideki merkezi dogması gibi ne dokunulmazdı ne de evrensel olarak doğruydu.
2025'te JCEM, Bradley Anawalt ile Handelsman'ı resmi bir tartışmada karşı karşıya getirdi.12 Bu, konunun bugünkü en net fotoğrafıdır.
Handelsman: Hipotez Yanlış
- Kavramsal kusur: Bağlı olmayan testosteron dokuya daha kolay ulaşıyorsa, yıkım bölgelerine de daha kolay ulaşır. Tek yönlü bir "daha aktif" çıkarımı yapılamaz.
- Analitik geçersizlik: cFT sertifikalı bir referans standardı olmayan, kalite kontrolü yapılamayan, laboratuvarlar arası havuzlanamayan bir değişkendir. Dolayısıyla geçerli bir referans aralığı da kurulamaz.
- Denge varsayımı hatalı: Kapiller geçiş süresi dengeye ulaşmak için çok kısadır.
- SHBG kütlesi ≠ bağlanma kapasitesi; üstelik SHBG dört farklı, uyumlaştırılmamış immünoassay ile ölçülüyor.15
- Doping otoritesi kabul etmiyor: Dünya Antidoping Kodu'nda Terapötik Kullanım İstisnası değerlendirmesinde serbest testosteron sonuçları özellikle dışlanır.
- Alternatif: Elimizde zaten ucuz ve içsel androjen sensörleri var — LH ve FSH. Tiroidde TSH'yi nasıl kullanıyorsak öyle.
- Sosyal maliyet: cFT, "hipogonadizm" tanımının şişirilmesine ve otuz yılda yüz kat artan testosteron reçetelenmesine zemin hazırladı.
Anawalt: Hipotez Doğru
- Matematiksel temel: Mendel'in modeli, hızlı hücre içi yıkımı olan dokular (karaciğer) dışında hipotezin geçerli olduğunu gösterir.2
- Hayvan kanıtı: İnsan SHBG'sini aşırı ifade eden farelerde total testosteron çok yükselirken serbest testosteron değişmez, LH yükselir — yani hipofize geri bildirimi yapan serbest fraksiyondur.16
- Analbüminemik sıçanlarda albümine bağlı testosteron düşer, serbest testosteron korunur, fenotip ve fertilite normaldir.
- Genetik kanıt: SHBG polimorfizmleri total testosteronu belirgin değiştirir, serbest testosteronu ise anlamlı biçimde değiştirmez.22 Dolaşan SHBG'si saptanamayan bir erkek, çok düşük total testosterona rağmen normal muayene, normal LH ve normal spermiyograma sahipti.23
- İnsan epidemiyolojisi: EMAS'ta düşük serbest testosteronu olan erkeklerde libido kaybı ve erektil disfonksiyon anlamlı biçimde daha sıktı; total testosteronu düşük ama serbest testosteronu normal olanlar, tümüyle normal olanlardan farklı değildi.24,25
- Klinik fayda: Obez erkekte normal serbest testosteron bulmak, gereksiz ve ömür boyu sürecek tedaviyi önler.
Anawalt'ın dürüst kabul ettiği bir zayıflık da var: Concord Health and Ageing in Men Project'te (~1700 yaşlı erkek, 5 yıllık izlem) hesaplanan serbest testosteron, kütle spektrometrisiyle ölçülen total testosteronun üzerine mortalite ve morbidite öngörüsünde ek katkı sağlamamıştır.26 Handelsman bu çalışmayı argümanının omurgası yapar. Ancak aynı kohortta bile, total ve serbest testosteronun birlikte düşük olduğu erkeklerde libido kaybı riski anlamlı biçimde artmıştı.
İki hekim aslında farklı sorulara cevap veriyor. Anawalt "serbest hormon hipotezi biyolojik olarak doğru mu?" diye soruyor ve iyi bir gerekçe sunuyor. Handelsman "bu sayı klinikte analitik olarak geçerli mi?" diye soruyor ve o da haklı bir noktaya basıyor. Bu ikisi birbirini çürütmez; birlikte doğru olabilirler. Hipotez doğru, ölçüm kusurlu.
Bölüm VHipotezin Kendisine İtiraz: Megalin Meselesi
2005'te Cell'de yayımlanan bir çalışma, serbest hormon hipotezinin kalbine dokundu: Hammes ve arkadaşları, üreme dokularında bulunan endositik reseptör megalin'in, SHBG'ye bağlı seks steroidlerinin hücre içine alınmasına aracılık ettiğini gösterdi. Megalin geni silinen erkek farelerde testisler inmiyor, dişilerde vajina açılmıyordu.27
Eğer bağlı hormon da hücreye girebiliyorsa, "sadece serbest olan aktiftir" ilkesi sarsılır. Ancak bu bulgu tartışmasız kabul görmedi; Rosner aynı dergide metodolojik itirazlarını yayımladı28 ve sonraki yıllarda megalin yolağının insan fizyolojisindeki niceliksel ağırlığı gösterilemedi. 2016'da Laurent ve arkadaşlarının insan SHBG transgenik fare modeli ise hipotezi destekleyen güçlü bir in vivo kanıt sundu.16
Bugünkü dengeli okuma şudur: megalin yolağı gerçektir ama muhtemelen belirli dokularda ve gelişimsel dönemlerde rol oynar; dolaşımdaki androjen etkisinin ana belirleyicisi hâlâ serbest fraksiyondur.29
Bölüm VI2023–2026: Ne Değişti?
Standart bir referans aralığı doğdu
Jasuja ve arkadaşları 2023'te, sağlıklı ve obez olmayan erkeklerde standardize denge diyalizi yöntemiyle referans aralıklarını yayımladı: tüm erkeklerde 66–309 pg/mL, 19–39 yaş arası erkeklerde 120–368 pg/mL.30 Bu, uzun süredir eksik olan bir zemindi. Ama dikkat: bu aralıklar denge diyalizi içindir, Vermeulen hesabı için değil.
Kılavuzlar hâlâ anlaşamıyor
| Kuruluş | Pozisyon |
|---|---|
| Endokrin Derneği (2018) | Total testosteron alt sınıra yakınsa veya SHBG'yi değiştiren bir durum varsa serbest testosteron istenmeli — denge diyalizi ya da doğru bir formülle. Uyumlaştırılmış referans aralığı yok, laboratuvarın kendi alt sınırı kullanılsın.14 |
| EAU / BSSM / ISSM | Total testosteron 8–12 nmol/L arasındaysa, özellikle SHBG anormalliği şüphesinde hesaplanmış serbest testosteron kullanılmalı.31 |
| AUA (2018) | Serbest testosterondan hiç bahsetmez; eşik total testosteron <300 ng/dL'dir.18 |
| İtalyan dernekleri (SIAMS/SIE) | Serbest testosteronu tanı algoritmasına resmen dahil eder.31 |
Uçlarda her iki yöntem de yanılabilir
2025'te bildirilen çarpıcı bir olgu tabloyu tamamlıyor: genetik SHBG eksikliği olan 50 yaşında bir erkekte SHBG 2 nmol/L, total testosteron 147 ng/dL idi. Hesaplanmış serbest testosteron normaldi (5,0–6,0 ng/dL); denge diyalizi ile ölçülen ise düşüktü (2,9 ng/dL). Buna karşın hastanın klinik tablosu ve üreme fonksiyonu korunmuştu.32 Yani SHBG uçlarda seyrettiğinde hem hesap hem ölçüm klinikle ayrışabilir.
Ve tartışma sürüyor
Temmuz 2026'da Leuven–Gent–Manchester ekibi (Narinx, Antonio, Lapauw, Fiers, Kaufman, Wu, Vanderschueren) Trends in Endocrinology & Metabolism'de bir cevap yayımladı: "Hesaplanmış serbest testosteron: serbest tiroksin indeksinin meşru vârisi mi?"33 Analojileri güçlü — tiroid endokrinolojisi de bir zamanlar total T4'ten serbest T4 indeksine, oradan serbest T4'e geçmişti. Yazarlara göre eleştirmenlerin "total testosteronu SHBG ile birlikte yorumlayın" tavsiyesi pratikte muğlaktır ve cFT'yi tümüyle dışlamak, SHBG'yi sistematik olarak düzelten rasyonel bir aracı elden çıkarmak olur.
Bölüm VIIPerde Arkası: Kayda Geçmiş Sürtüşmeler
Bilim, ders kitaplarında göründüğü kadar steril bir süreç değildir. Aşağıdakiler dedikodu değil — hepsi yayımlanmış metinlerde, açıklanmış çıkar beyanlarında ve patent kayıtlarında yer alan, herkesin kontrol edebileceği hususlardır. Ama bir araya getirildiklerinde, tartışmanın neden kırk yıldır kapanmadığını sadece bilimsel argümanlarla açıklanabileceğinden daha iyi anlatırlar.
1. Erişilemeyen algoritma
Önce sahneyi kuralım, çünkü ayrıntı burada önemli.
2017'de Endocrine Reviews, Goldman, Bhasin, Wu, Krishna, Matsumoto ve Jasuja'nın ortak yazarlığında geniş bir derleme yayımladı: "Testosteronun Dolaşımdaki Bağlanmasının Yeniden Değerlendirilmesi."9 Derlemenin savunduğu model, iki yıl önce Zakharov, Bhasin ve Jasuja'nın Molecular and Cellular Endocrinology'de yayımladığı çok basamaklı dinamik allosterik modeldi8 — sonradan TruT adıyla ticarileştirilecek olan algoritma.
Dergi, aynı sayıda Handelsman'ın eleştirisini de bastı.11 Editoryal tercih dikkat çekicidir: eleştiri 297–301. sayfalarda, derleme ise 302–324. sayfalardadır — yani okur, savunmayı okumadan önce eleştiriyi okur.
Handelsman'ın o yazıdaki itirazı üç maddeliydi ve hepsi aynı formüle, yani Zakharov–Bhasin–Jasuja allosterik modeline yönelikti:
- Formül eksik açıklanmıştı — yayımlanan metin, bağımsız bir laboratuvarın modeli yeniden kurup sınamasına yetecek ayrıntıyı içermiyordu.
- Derlemenin ortak yazarları tarafından patentlenmişti.
- Henüz bağımsız değerlendirmeden geçmemişti.
"Ortak yazarlar" kimdi? Handelsman isim vermez, ama sonraki yıllarda taraflar kendileri açıkladı: Bhasin, serbest testosteron algoritmasına ilişkin verilmiş bir patenti olduğunu bildirdi;44 Jasuja ise serbest testosteron hesaplama yöntemine ilişkin bir patente katıldığını ve FPT LLC'de hisse sahibi olduğunu beyan etti.45 ABD Patent ve Marka Ofisi kayıtlarında da androjen bozukluklarının tanı ve tedavisine ilişkin, bu yaklaşımı temel alan bir patent bulunmaktadır.41
Derlemenin altı ortak yazarının hepsi patent sahibi değildir; beyanlar yalnızca Bhasin ve Jasuja'ya işaret eder. Wu ve Matsumoto'nun bu ticari yapıyla bir ilişkisi bildirilmemiştir. Nitekim ilginç bir ayrıntı olarak Frederick Wu, hem bu 2017 derlemesinin hem de bir yıl sonra aynı modelin ölçülen değerin iki katını verdiğini gösteren çalışmanın ortak yazarıdır.3,9 Bir bilim insanının veri karşısında konum değiştirmesi, bu tartışmanın en onurlu anlarından biridir.
Handelsman'ın üçüncü maddesi — "bağımsız değerlendirmeden geçmemiştir" — bir yıl sonra sınandı. Fiers ve ekibi modeli test etmek için algoritmaya erişim istediklerini, ancak çalışma tamamlandığında erişim sağlanamadığını yayının içinde açıkça bildirdi ve bunu "kontrolümüz dışında bir kısıtlılık" olarak kaydetti.3 Karşılaştırmada kullanılan cFT-Z değerleri, Gent laboratuvarında hesaplanamadığı için modelin sahipleri tarafından sağlandı.
Bilimsel yayıncılıkta bu, oldukça sert bir cümledir. Sınamak isteyen ekip, sınayacağı aracı sınanacak olan taraftan istemek zorunda kaldı.
2. Aynı örnekler, zıt sonuçlar
Tartışmanın en tuhaf tarafı şudur: iki grup da aynı EMAS kohortunun örneklerini kullandı. Zakharov ekibi kendi denge diyalizi ile ölçtü ve serbest fraksiyonu %3–5 buldu; Gent ekibi kendi direkt denge diyalizi ile ölçtü ve %1,4 buldu. Fiers, bu farkın nereden geldiğinin belirsiz olduğunu belirtip olası sebep olarak laboratuvarlar arası diyaliz yöntemi farklılıklarına işaret etti.3 Nazik bir cümledir; alt metni "sizin diyaliziniz hatalı"dır. Karşı taraf da aynısını düşünüyordu.
3. Gent'in kendi evini savunması
Vermeulen formülünü 2018'de aklayan çalışmanın kıdemli yazarı Jean-Marc Kaufman, 1999'da o formülü Vermeulen ile birlikte yayımlayan üç isimden biridir.3,4 Aynı ekol, 2026'daki savunma yazısının da arkasındadır.33
Bu iki türlü okunabilir ve dürüst olmak gerekirse ikisi de doğrudur: yöntemi en iyi bilen laboratuvar onlarınkidir, ve savundukları şey kendi mirasıdır. Nitekim aynı ekip, kendi aleyhlerine olan bir noktayı da açıkça kaydetmiştir — kullandıkları eski dolaylı denge diyalizi yönteminin, Vermeulen denklemiyle aynı bağlanma sabitlerini kullandığını ve bu yüzden yıllarca "sapma yok" sonucuna varmış olduklarını itiraf ederler.3 Yani Vermeulen'i yıllarca doğrulayan altın standardın kendisi, kısmen Vermeulen'in sabitleri üzerine kuruluydu. Handelsman'ın döngüsellik itirazı burada gerçekten haklıdır.
4. Paranın İzi: Bhasin, Hibe ve Referans Aralıkları
Buraya kadar erişilemeyen bir algoritma, birbiriyle çelişen iki laboratuvar ve kendi mirasını savunan bir ekol gördük. Şimdi bambaşka bir soruya geliyorum — ve bu soru, tartışmanın hangi tarafının haklı olduğundan bağımsız olarak sorulmalıdır:
Bu yazının Bölüm VIII'inde kullandığım referans aralıkları nereden geliyor ve onları kim, hangi parayla üretti?
Hatırlayalım: erişkin erkekler için verdiğim 66–309 pg/mL aralığı, Jasuja ve arkadaşlarının 2023'te yayımladığı denge diyalizi çalışmasından gelir.1 Bugün elimizdeki en iyi referans aralığı odur — ve bir gün kılavuzlara girerse, kimin hipogonadal sayılacağını o sayılar belirleyecektir. Dolayısıyla o sayıların nasıl üretildiği, teknik bir merak değil, doğrudan klinik bir meseledir.
Zinciri adım adım kuruyorum. Her halka, kamuya açık bir belgeye dayanır ve tek tek doğrulanabilir.
Referans aralıkları hangi makaleden geliyor?
Jasuja R, Pencina KM, Spencer DJ ve ark. Andrology, 2023. Standardize denge diyalizi yöntemiyle erişkin erkeklerde serbest testosteron referans aralıkları.1
Bu makaleyi kim finanse etti? Cevabı makalenin kendisi yazıyor.
Çalışmanın destek beyanında aynen şu bilgi yer alır: araştırma, Ulusal Yaşlanma Enstitüsü tarafından Ravi Jasuja ve Shalender Bhasin'e verilen bir NIH hibesiyle desteklenmiştir.1 Yani Bhasin, referans aralıklarını üreten çalışmanın hem ortak yazarı hem de hibe alıcısıdır. Bu bağlantıyı ben kurmuyorum — makale kendi künyesinde kuruyor.
Peki bu ne tür bir hibe?
Hibe numarası R44AG045011'dir (makalede R44G045011 olarak dizilmiştir; NIH kayıtlarındaki tam numara budur). Numaranın kendisi bilgi taşır: NIH kodlamasında R43 ve R44, üniversite laboratuvarlarına değil küçük işletmelere verilen SBIR hibeleridir ve programın açık amacı akademik keşfi ticari ürüne dönüştürmektir. Yani bu para bir üniversiteye değil, bir şirkete gitmiştir.
Hangi şirkete ve ne için?
Alıcı, Function Promoting Therapies, LLC (FPT) adlı şirkettir. Ulusal Yaşlanma Enstitüsü tarafından Eylül 2014'te verilmiş, yaklaşık 4 milyon ABD doları tutarındadır. Projenin resmî başlığı ise her şeyi anlatır:42
"Faz II: Serbest Testosteron için TruT Algoritmasının Araştırılması ve Ticarileştirilmesi"
Devam projesi — "Faz IIB: Androjen Bozukluklarında TruT Algoritmasının Ticarileştirme İçin Geliştirilmesi" — 31 Ağustos 2026'ya kadar sürmektedir. TruT, Bölüm III'te anlattığımız allosterik modelin ticari adıdır.
Ve şimdi zincirin kilit halkası: hibenin resmî hedefleri
Buraya kadar anlattıklarım bir çıkarımdı: "ticarileştirme hibesiyle üretilen referans aralıkları." Ama çıkarıma gerek yok — hibenin kendi proje özeti bunu açıkça yazıyor. NIH proje kayıtlarında yayımlanan özette, Faz II programının hedefleri sıralanır ve üçüncü hedef şudur:54
"Serbest testosteron için popülasyona dayalı referans aralıkları üreteceğiz (Hedef 3)."
Aynı özette, programın "TruT algoritmasının klinik olarak benimsenmesi için HIPAA uyumlu bir altyapı üzerinden ticarileştirilmesi planlarını da içerdiği" belirtilir. Ve özet, Faz I bulgularını şöyle özetler: "Vermeulen gibi önceki denklemlerin temelini oluşturan bağlanma parametrelerinin hatalı olduğunu gösterdik."54
Yani 2023'te yayımlanan ve bu yazıda kullandığım referans aralıkları, bir ticarileştirme hibesinin üç numaralı resmî hedefidir. Bunu ben yorumlamıyorum; hibenin kendi metni yazıyor.
Bhasin'in bu şirketle ilişkisi nedir?
Yine kendi beyanlarından: 2023 çalışmasının çıkar beyanında Bhasin, FPT'de ve XYone Therapeutics'te hisse sahibi olduğunu bildirir.1 2024 tarihli bir başka yayında ise FPT'nin kendi kurumuna araştırma desteği sağladığını ve serbest testosteron algoritmasına ilişkin verilmiş bir patenti bulunduğunu beyan eder.44
Zincir kapanıyor
Serbest testosteron algoritmasına patenti olan, o algoritmayı ticarileştirmek için verilmiş hibenin ortak alıcısı olan ve hibeyi alan şirkette hissesi bulunan kişi; aynı zamanda, o hibenin üç numaralı hedefi olarak tanımlanmış referans aralıklarını üreten çalışmanın ortak yazarıdır. Ve o aralıklar, bir gün kimin hipogonadal sayılacağını belirleyebilir.
Bu zincirin her halkası, ilgili tarafların kendi yayınlarından ve kamu kayıtlarından çıkarılmıştır. Hiçbiri gizlenmemiş, hiçbiri sızdırılmamıştır.
Ama şunu netleştirmek zorundayım: 2023 çalışması TruT kullanmıyor
Zinciri buraya kadar okuyan herkesin aklına haklı bir soru gelir: "O hâlde bu referans aralıkları TruT ile mi üretildi?" Cevap hayırdır ve bunu net yazmak, yazının dürüstlüğü açısından zorunludur.
2023 çalışmasında serbest testosteron, denge diyalizi ile ölçülmüştür — hesaplanmamıştır. Üstelik yöntem, tritium izotopu yerine diyaliz odacığının her iki tarafındaki testosteronu doğrudan LC-MS/MS ile ölçen, CDC'nin doğruluk programınca sertifikalı bir prosedürdür. Yazarlar bu prosedürü makalede özellikle şöyle tanımlar: özel mülkiyete tabi olmayan, standardize edilmiş ve ticari olarak temin edilebilen reaktiflerle nitelikli her laboratuvarda tekrarlanabilir bir yöntem.1
Bir yöntemi patentlemek yerine herkesin tekrarlayabileceği biçimde açık yayımlamak, ticari kapanmanın tam tersidir. Rakipler dahil herkes bu prosedürü kullanabilir. Bunu görmezden gelip yalnızca hibenin başlığına bakmak, taraflı bir okuma olurdu — ve ben size taraflı bir okuma sunmak istemiyorum.
O hâlde soru şu hâle gelir: madem referans aralıkları TruT ile üretilmedi, "referans aralığı üretmek" neden bir TruT ticarileştirme hibesinin resmî hedefiydi? Bunun iki farklı okuması var ve ikisi de aynı olgularla tutarlıdır. Hangisini seçeceğinize siz karar verin.
Bilimsel Okuma
- Bir algoritmanın "denge diyalizine uyuyor" iddiasında bulunabilmesi için, önce iyi tanımlanmış, standardize edilmiş ve referans aralıkları bilinen bir denge diyalizi gerekir.
- Yani referans aralıklarını üretmek, algoritmayı sınayabilmenin ön koşuludur — ticari amaçla değil, bilimsel zorunlulukla hedef listesine girmiştir.
- Nitekim yöntemin açık ve tekrarlanabilir yayımlanması bu okumayı destekler.
Stratejik Okuma
- Denge diyalizi referans aralıklarıyla birlikte klinik ölçüt hâline gelir. Ama denge diyalizi rutin kullanım için pahalı ve pratik değildir.
- Böylece bir boşluk doğar: hekimin "denge diyalizi eşdeğeri" bir sayıya ihtiyacı vardır ama ona ulaşamaz.
- O boşluğu, denge diyalizine uyduğunu iddia eden bir hesaplama algoritması doldurur. Ve hibe özeti, mevcut alternatifi — Vermeulen'i — açıkça "hatalı" ilan eder.54
- Bu okumada referans aralıkları, ürünün üzerine oturacağı zemindir.
Ben size hangisinin doğru olduğunu söylemiyorum, çünkü bilmiyorum — ve niyet okumak hekimin işi değildir. Söylediğim tek şey şu: her iki okuma da aynı belgelerle uyumludur ve okurun ikisini de bilmeye hakkı vardır.
Peki NIH neden böyle bir şeyi fonluyor? Kamunun çıkarı nerede?
Zinciri okuyan herkesin aklına gelen soru budur ve cevabı bilmek şart: NIH bu kararı vermiyor — Amerikan Kongresi 1982'de vermiş.
Mesele SBIR programıdır. Yıllık dış araştırma bütçesi 100 milyon doları aşan her federal kurum, bu bütçenin belirli bir yüzdesini zorunlu olarak küçük işletmelere ayırmak durumundadır — 2021 mali yılında bu oran %3,2 idi ve NIH'in SBIR/STTR bütçesi bir yılda yaklaşık 1,2 milyar dolara ulaşmıştır.53 Yani NIH, "bu projeye para verelim mi" diye düşünüp ikna olmuyor; kanunen belirli bir payı şirketlere aktarmak zorunda ve o payı hakem değerlendirmesiyle dağıtıyor. Programın kendi tanımladığı amaç da açıktır: laboratuvarda kalmış buluşları "ölüm vadisini" geçirip ürüne dönüştürmek. Faz I üst sınırı yaklaşık 400 bin dolar, Faz II 2 milyon, Faz IIB ise 4 milyon dolar civarındadır53 — FPT'ye verilen tutar bu ölçeğin en üst basamağıdır.
Bilmediğimiz şey: hissenin bedeli
Bir noktayı da dürüstlük gereği belirtmeliyim, çünkü sık sorulur: Bhasin'in FPT ve XYone'daki hisseleri için ne ödediği kamuya açık değildir. Özel bir şirketin hisse devir bedelleri yayımlanmaz.
Ancak buradan bir sonuç çıkarmak yanıltıcı olur. Bir şirketin kuruluşunda yer alan kişiler, hisselerini genellikle sembolik bir bedelle alır — bu, dünyanın her yerinde her girişimin standart işleyişidir ve tek başına hiçbir şey ima etmez. Beyan yükümlülüğü de zaten bedeli değil, hissenin varlığını açıklamayı gerektirir; ve o beyan yapılmıştır.
Bilinmeyen şey, hissenin bugünkü değeridir — ve bu değer, TruT gibi bir algoritmanın klinik standarda dönüşüp dönüşmeyeceğine bağlıdır. Yapısal gerilim tam olarak buradadır: bir ölçüm yöntemi standart hâline gelirse, o yöntemin patent sahibi için değeri hesaplanamaz biçimde artar. Bu, kimsenin niyeti hakkında bir iddia değildir; sistemin kendisinin ürettiği bir teşvik yapısıdır. Ve bağımsız doğrulamanın neden bu kadar kritik olduğunu tam olarak bu açıklar.
Asıl soru: bu ölçüm bugün satılıyor mu?
Bütün bu zincirin pratik anlamı tek bir soruda düğümlenir: TruT bugün Amerika'da aktif olarak kullanılıyor mu? Cevap ikili ve ikisini de yazmak gerekir.
Evet, ürün canlı ve pazarlanıyor. Algoritma tru-t.org adresinde herkese açık bir hesaplayıcı olarak sunulmakta ve "FDA'ya kayıtlı TruT™ algoritması" olarak tanıtılmaktadır.55 FPT'nin kendi sayfası ürünü "patentle korunan TruT™ eşlik eden tanı çerçevesi" diye tanımlar ve "iş birlikleri ve ortaklıklar" aradığını belirtir.43 Hibe özeti de Faz I çalışmalarının "TruT algoritmasının çeşitli kurumlarda benimsenmesine yol açtığını" bildirir.54
Bu ifade dikkatli okunmalıdır. FDA'ya kayıt (registration), FDA onayı (approval) ya da FDA izni (clearance) değildir. Kayıt, üreticinin kendini ve ürününü FDA listesine bildirmesi anlamına gelen idari bir işlemdir; ürünün etkinliğinin ya da doğruluğunun FDA tarafından değerlendirildiği anlamına gelmez. İkisi tıbbi pazarlamada sık karıştırılır — ve karıştırılması genellikle tesadüf değildir.
Ama hayır, standart hâline gelmiş değil. Bu, sizin ve benim için en önemli kısımdır. Amerika'nın büyük referans laboratuvarlarının serbest testosteron yöntemlerine baktığımızda TruT'u göremiyoruz:
- Labcorp serbest testosteronu denge ultrafiltrasyonu ile ölçer.
- ARUP, kütle spektrometrisiyle ölçülen total testosteron ve SHBG'nin tek bağlanma sabiti üzerinden hesap yapar — yani klasik modeli kullanır.
- Mayo Clinic Laboratories Vermeulen denklemini ve onun sabitlerini kullanır.
Buna, halka açık TruT hesaplayıcısının kendi yasal uyarısını da eklemek gerekir: sonuçların "olduğu gibi" sunulduğu, "tanısal veya tedaviye yönelik kararlar için kullanılmaması gerektiği" ve kullanımın "tamamen kullanıcının kendi riskinde" olduğu açıkça yazılıdır.55
TruT vardır, patentlidir, pazarlanmaktadır ve bazı kurumlarda kullanıldığı bildirilmektedir — ama Amerika'daki büyük referans laboratuvarlarının standardı değildir ve hiçbir kılavuz onu zorunlu kılmamıştır. Yani bu yazıda anlattığım gerilim gerçekleşmiş bir tekel değil, kurulmuş ama henüz kapanmamış bir teşvik yapısıdır. Zincirin tamamını bu yüzden yazdım: kapanırsa, kapandıktan sonra tartışmak geç olur.
Patent meselesi kapandı
Handelsman'ın 2017'de öne sürdüğü "formül ortak yazarlar tarafından patentlenmiştir" iddiası, sonradan bizzat taraflarca doğrulanmıştır. Bhasin, 2024 tarihli bir TRAVERSE alt çalışmasının çıkar beyanında serbest testosteron algoritmasına ilişkin verilmiş bir patenti olduğunu açıkça bildirir.44 Jasuja da başka bir yayında FPT LLC'de hisse sahibi olduğunu ve serbest testosteron hesaplama yöntemine ilişkin bir patente katıldığını beyan eder.45
Yani Fiers ekibinin algoritmaya neden erişemediği artık anlaşılırdır: istedikleri şey bir formül değil, ticari bir üründü.
Bu bir suçlama değildir; bunu net söylemek isterim. Birincisi, SBIR programının amacı zaten ticarileştirmedir — bir R44 hibesinin ticari bir projeyi fonlaması usulsüzlük değil, programın işleyişidir. İkincisi, beyan etmek doğru davranıştır ve yazarlar her yayında tutarlı biçimde beyan etmiştir; çıkarlar Brigham and Women's Hospital tarafından yönetilmektedir.1 Üçüncüsü, buradaki mesele bilimsel yeterlilik değil, yapısal konumdur; ikisi ayrı şeylerdir ve karıştırılmamalıdır.
Yazdığım şey şudur: bir ölçüm yöntemi ticari bir ürünse, onun doğruluğunu bağımsız bir laboratuvarın sınayabilmesi olağandan daha önemli hale gelir. Sınamak isteyen ekip erişemediyse, tartışma bilimsel olarak kapanamaz. Nitekim kapanmamıştır.
Karşı tarafta ise Handelsman, tartışma metninde ilgili bir mali çıkarı olmadığını bildirir.12 Onun payına düşen çıkar mali değil, entelektüel ve konumsaldır: yıllardır "uydurulmuş hastalık" tezini savunan kişidir.39 Gent ekibi de mali çıkar bildirmez, ama savunduğu şey kendi mirasıdır.
İki "altın standart" laboratuvar, aynı hastanın serumunda farklı serbest fraksiyon buluyor — Boston %3–5, Gent %1,4. Her iki laboratuvar da CDC'nin doğruluk programında sertifikalı total testosteron ölçümü yapıyor.46 Ve her ikisi de kendi modelinin doğruluğunu kendi diyalizi ile gösteriyor. Denge diyalizinin kendisi de standardize edilmemiş olduğu için, "altın standart" dediğimiz şey aslında laboratuvara göre değişiyor. Tartışmanın kırk yıldır kapanmamasının teknik sebebi budur.
5. Kuralı Yazan El
Tıpta bir cümlenin ağırlığı, hangi belgede durduğuna göre değişir. Bir makalede yazılan şey tartışılır; bir kılavuzda yazılan şey uygulanır. Kılavuz cümlesi laboratuvar istem formuna, sigorta geri ödemesine, bilirkişi raporuna ve nihayetinde milyonlarca reçeteye siner. Bu yüzden asıl soru çoğu zaman "kanıt ne diyor" değil, "kalemi kim tutuyor"dur.
Endokrin Derneği'nin testosteron tedavisi kılavuzları — 2010 ve 2018 — Shalender Bhasin'in ilk yazarlığında yayımlanmıştır.14,47 XYone Therapeutics'in kendi kurumsal tanıtım sayfası bunu daha da açık ifade eder: Bhasin, derneğin testosteron tedavisi kılavuzlarını hazırlayan uzman panelini yönetmiştir.43
O kılavuzun ilgili tavsiyesi şudur: total testosteron alt sınıra yakınsa ya da SHBG'yi değiştiren bir durum varsa, serbest testosteron ölçülmelidir — denge diyaliziyle ya da onu doğru yansıtan bir formülle.14
Ve aynı kişi, serbest testosteron algoritmasına ilişkin verilmiş bir patenti olduğunu beyan etmektedir.44
"Serbest testosteron ölçün" diyen kılavuzu ve "işte nasıl ölçülür" diyen patenti aynı el imzalamıştır.
Bu bir suç isnadı değildir — çünkü ortada gizlenmiş hiçbir şey yoktur. Her ikisi de kamuya açık belgelerdir ve ikincisi bizzat sahibi tarafından beyan edilmiştir. Ama o kılavuz cümlesini uygularken hekimin bilmesi gereken bir şeydir.
Şimdi de terazinin öbür kefesi
Dürüstlük, yalnızca rahatsız edici olanı söylemek değildir; rahatsızlığı hak ettiğinden fazla büyütmemektir de. Üç karşı ağırlık:
Birincisi — kılavuz panelleri, tanımı gereği alanın en önde gelen isimlerinden kurulur. Hiçbir endüstri bağı bulunmayan kişilerden bir panel kurmak isterseniz, geriye bilimini hiç uygulamaya dönüştürmemiş insanlardan oluşan bir panel kalır. Bu, modern tıbbın yapısal çıkmazıdır; kişisel bir kusur değil.
İkincisi — kılavuz, Bhasin'in kendi algoritmasının adını dahi anmaz. Tavsiye bir marka değil, bir ölçüt koyar. Dahası aynı kılavuz, serbest testosteron için uyumlaştırılmış bir referans aralığının henüz bulunmadığını ve laboratuvarların kendi alt sınırlarının kullanılması gerektiğini açıkça yazar.14
Dürüst olmak, karşı tarafın en iyi itirazını da yazmayı gerektirir. Ve burada güçlü bir itiraz var: hiçbir klinik kılavuz zaten ticari marka adı anmaz. Kılavuzlar ürün değil ölçüt koyar; bu bir erdem değil, kural gereğidir. Üstelik kendi patentli ürününün adını kendi başkanlık ettiği kılavuza yazmak, herkesin göreceği ve derhal diskalifiye edecek bir hamle olurdu. Yani "anmamış olması", niyet konusunda neredeyse hiçbir şey kanıtlamaz.
Asıl mesele başka yerde. Kılavuzun 2018'deki tavsiyesi şudur: serbest testosteron ya denge diyaliziyle ölçülmeli, ya da "denge diyalizini doğru yansıtan bir formülle" hesaplanmalıdır.14 Bu, bilimsel olarak son derece makul ve yöntem-tarafsız bir ölçüttür.
Ama aynı zamanda, TruT'un pazarlama vaadinin tam olarak kendisidir. Hibe özetinin iddiası birebir budur: TruT denge diyalizine uyar, Vermeulen'in parametreleri hatalıdır.54 Yani kılavuzun koyduğu ölçüt, rakip ürünün kendini tanımladığı cümleyle aynı dildedir. Bu bir suçlama değil — iki okuması da mümkün bir olgudur ve okur hangisini seçeceğine kendi karar vermelidir.
Bir ayrıntı daha: FPT'nin kendi ürün tanıtım sayfası, hesaplanmış serbest testosteronu meşrulaştırmak için doğrudan bir Endokrin Derneği uzman panelinin sonucunu alıntılar — panelin, yüksek kaliteli testosteron ve SHBG testleriyle yapılan hesaplanmış serbest testosteronun en kullanışlı klinik gösterge olduğu yönündeki değerlendirmesini.43 Yani kılavuzun ürün adını anmasına gerek yoktur: ürün, kılavuzu kendi pazarlama malzemesi olarak kullanmaktadır.
Üçüncüsü — zamanlama okuru serbest bırakır: ticari girişimi fonlayan SBIR hibesi 2014'te verilmiştir,42 yani 2018 kılavuzundan dört yıl önce. Bunu bir kirlenme olarak da okuyabilirsiniz, "adam yıllardır bu işin peşinde, kılavuz da birikiminin doğal yansıması" olarak da. İkisi de savunulabilir bir okumadır.
Kadim hukukun bir kaidesi vardır: kimse kendi davasında hâkim olamaz. Tıpta bu kaideyi harfiyen uygulamak mümkün değildir — çünkü bir konuyu en iyi bilen kişi, çoğu zaman o konuya en çok emek vermiş, dolayısıyla en çok bağı bulunan kişidir. Hâkimi davadan çekerseniz geriye davayı anlamayan bir mahkeme kalır.
Bu yüzden tıp başka bir çözüm bulmuştur: hâkimi değiştirmez, duruşmayı açık yapar. Şeffaflığın bütün meselesi budur — ve bu yazının da. Size kimin haklı olduğunu söylemiyorum; kimin nerede durduğunu söylüyorum. Tartıyı siz yapacaksınız.
6. İki hekim farklı tartışmalar yapıyor
2025 tartışmasının en öğretici tarafı, tarafların neyi tartıştıkları konusunda bile anlaşamamalarıdır. Anawalt cevabında, tartışmanın ölçümün doğruluğuyla değil hipotezin geçerliliğiyle ilgili olduğunu söyler. Handelsman ise karşı cevabında, Anawalt'ın beş argümanından dördüne değindiğini ama analitik geçerlilik iddiasını büyük ölçüde yanıtsız bıraktığını yazar.12 İkisi de kendi sorusuna cevap vermiştir.
Üslup da bu havayı taşır. Handelsman, "Mars'tan gelmiş, önyargısız bir endokrinolog"a hitap ettiğini söyler; Kahneman'ın hızlı/yavaş düşünme ayrımını kullanarak serbest testosteron inancını "hızlı düşünme" — sezgisel, duygusal, akıldışı — kategorisine koyar; kütlelerin etkisi yasasına yapılan atfı, ağırlığı "yerçekimi yasasıyla ölçmek" demeye benzetir; meslektaşlarını "iyi niyetli yozlaşma" ile suçlar ve Keynes'i uyarlayarak bitirir. Anawalt ise tiroid analojisiyle karşılık verir: total tiroksinden serbest tiroksine geçiş nasıl doğruysa, bu da öyledir.
Her iki taraf da kendi yayınlarına yoğun biçimde atıf yapar. Handelsman'ın kaynakçasında kendi çalışmaları argümanının dört ayrı yerinde omurga oluşturur; Anawalt da kendi ortak yazarı olduğu klinik yaklaşım makalelerini dayanak alır.12 Bu, kötü niyet göstergesi değil — dar bir alanda uzmanlaşmanın doğal sonucudur. Ama okurun bilmesi gereken bir şeydir: bu tartışmada tarafsız bir hakem yoktur.
Bölüm VIIISayılar: Referans Aralıkları, Eşikler ve Türkiye Meselesi
Buraya kadar tartışmayı anlattık. Şimdi pratik soruya gelelim: serbest testosteron kaç olmalı? Cevabı vermeden önce, çoğu yerde birbirine karıştırılan üç kavramı ayırmak zorundayız — çünkü bu üçünü karıştırmak, Türkiye'deki en yaygın klinik hataların kaynağıdır.
| Kavram | Ne demektir | Nereden gelir |
|---|---|---|
| Referans aralığı | Sağlıklı bir popülasyonun %95'inin içinde kaldığı bant (2,5–97,5 persentil) | İstatistik — hastalık tanımı değildir |
| Tedavi eşiği | Altında, semptomu olan hastada tedavinin fayda gösterdiği düzey | Klinik çalışmalar |
| "İdeal / optimal seviye" | — | Kanıtı yoktur. Aşağıda ayrıca ele alıyorum. |
Önce birim kaosunu çözelim
Türkiye'de laboratuvarlar serbest testosteronu pg/mL, ng/dL ve pmol/L olmak üzere en az üç farklı birimde raporlar. Hasta bir laboratuvardan diğerine geçtiğinde sayı on kat, otuz kat değişmiş gibi görünür — oysa değişen tek şey birimdir. Dönüşümler şunlardır:
1 pg/mL = 3,47 pmol/L · 1 pmol/L = 0,288 pg/mL
1 ng/dL = 10 pg/mL = 34,7 pmol/L
Total testosteron için: 1 nmol/L = 28,8 ng/dL · 1 ng/dL = 0,0347 nmol/L
Yayımlanmış eşikler — üç birimin hepsinde
| Değer | Yöntem / kaynak | pmol/L | pg/mL | ng/dL |
|---|---|---|---|---|
| Alt eşik (Avrupa) | Hesaplanmış cFT-V, EMAS24,25 | 220 | 63,5 | 6,35 |
| Alt sınır (tüm yaşlar) | Denge diyalizi, Jasuja 20231 | 229 | 66 | 6,60 |
| Üst sınır (tüm yaşlar) | Denge diyalizi, Jasuja 20231 | 1071 | 309 | 30,9 |
| Alt sınır (19–39 yaş) | Denge diyalizi, Jasuja 20231 | 416 | 120 | 12,0 |
| Üst sınır (19–39 yaş) | Denge diyalizi, Jasuja 20231 | 1276 | 368 | 36,8 |
Total testosteron tarafında zemin daha sağlamdır. Travison ve arkadaşlarının dört büyük kohortu tek bir referans yöntemine kalibre ederek ürettiği uyumlaştırılmış aralık, 19–39 yaş arası sağlıklı ve obez olmayan erkeklerde 264–916 ng/dL (9,2–31,8 nmol/L), ortanca değer 531 ng/dL'dir.50
Buradaki tuzak: eşikler birbirine çevrilmeden kullanılamaz
Şimdi bu yazının en pratik uyarısına geliyoruz. Jasuja'nın 66 pg/mL alt sınırı denge diyalizi içindir. Ama Türkiye'de rutin laboratuvarlar denge diyalizi yapmaz; elimizdeki değer Vermeulen hesabıdır — ve Vermeulen, denge diyalizini ortanca %19 fazla verir.3 Dolayısıyla iki eşik doğrudan karşılaştırılamaz.
| Denge diyalizi değeri | Eşdeğer cFT-V değeri |
|---|---|
| 66 pg/mL (229 pmol/L) — tüm yaşlar alt sınır | 78,5 pg/mL (272 pmol/L) |
| 309 pg/mL (1071 pmol/L) — tüm yaşlar üst sınır | 368 pg/mL (1275 pmol/L) |
| 120 pg/mL (416 pmol/L) — 19–39 yaş alt sınır | 143 pg/mL (495 pmol/L) |
Avrupa'nın kullandığı cFT-V eşiği 220 pmol/L'dir. Ama Jasuja'nın denge diyalizi alt sınırının cFT-V karşılığı 272 pmol/L'dir. Aradaki 220–272 pmol/L (63,5–78,5 pg/mL) bandında duran hasta, bir ölçüte göre normal, diğerine göre düşüktür.
Somut örnek: cFT-V'si 240 pmol/L çıkan bir erkek, Avrupa eşiğine göre normaldir. Ama gerçek denge diyalizi karşılığı yaklaşık 202 pmol/L, yani 58 pg/mL'dir — Jasuja'nın 66 pg/mL alt sınırının altında. Aynı hasta, aynı kan, iki farklı cevap. Bu bantta karar sayıya değil, semptoma ve LH'ye bırakılmalıdır.
Peki Türkiye için ne var?
Dürüst cevap: Türk erkeklerinde modern yöntemlerle üretilmiş, popülasyona dayalı bir serbest testosteron referans aralığı yayımlanmış değildir. Türkiye'deki laboratuvar raporlarında gördüğünüz "referans aralığı", kullanılan kitin üreticisi tarafından başka popülasyonlarda belirlenmiş değerlerdir — ve çoğu zaman, güvenilmez olduğu konusunda uzlaşılan direkt analog immünoassay yöntemiyle üretilmiştir.
Türk Androloji Derneği'nin akademik danışmanlığında, 2005 yılında 19 ilde 1225 erkekle yürütülmüş bir geç başlayan hipogonadizm prevalans çalışması vardır.51 Değerli bir çalışmadır, ama amacı prevalans saptamaktı — referans aralığı üretmek değil; üstelik yirmi yıl önce, bugünün kütle spektrometrisi standartları henüz yerleşmemişken yapılmıştır.
Bu bir eksiklik mi? Kısmen.
Kısmen hayır — çünkü Travison'ın çalışmasının en önemli bulgusu şuydu: kohortlar arasındaki coğrafi farklılıkların büyük kısmı gerçek biyolojik fark değil, ölçüm yöntemi farkıydı. Yöntemler tek bir referansa kalibre edildiğinde Amerikalı ve Avrupalı erkekler arasındaki fark büyük ölçüde eridi.50 Bu, "her ülkeye ayrı referans aralığı" ihtiyacının sanıldığı kadar büyük olmayabileceğini düşündürür. Asıl ihtiyaç ayrı aralık değil, ölçüm standardizasyonudur.
Kısmen evet — çünkü serbest testosteronun belirleyicisi SHBG'dir ve SHBG metabolik durumla şekillenir. Türkiye'de obezite ve tip 2 diyabet prevalansı yüksektir. Eğer Türk erkeklerinin ortalama SHBG'si daha düşükse, total testosteron ile serbest testosteron arasındaki ilişki de kayar — yani aynı total testosteron değeri Türkiye'de farklı bir serbest paya karşılık gelebilir. Bu bir hipotezdir, kanıtlanmış değildir. Ama Türkiye'nin yapması gereken çalışma tam olarak budur: kütle spektrometrisiyle total testosteron, uyumlaştırılmış SHBG ve tercihen denge diyalizi ile serbest testosteron ölçülen, obez olmayan sağlıklı genç erkeklerden oluşan bir referans kohortu.
"İdeal serbest testosteron seviyesi" diye bir şey var mı?
Bu sorunun cevabını net vermek istiyorum, çünkü ticari testosteron kliniklerinin en çok istismar ettiği boşluk buradadır.
Hayır — kanıta dayalı bir "ideal" ya da "optimal" serbest testosteron düzeyi yoktur. Bir erkeği 40. persentilden 80. persentile çıkarmanın herhangi bir sağlık sonucunu iyileştirdiğini gösteren randomize çalışma bulunmamaktadır. Referans aralığının alt ucunda olmak bir hastalık değildir; üst ucunda olmak bir üstünlük değildir.
Var olan tek meşru "hedef" kavramı, tedavi altındaki hasta içindir: testosteron tedavisi alan bir erkekte kılavuzlar düzeyi orta-normal banda getirmeyi önerir.14 Bu bir tedavi hedefidir — tedavi almayan bir erkek için "ideal" değil.
Referans aralığı bir haritadır, varış noktası değil. Size nerede durduğunuzu söyler, nereye gitmeniz gerektiğini değil. Bir sayıyı yükseltmek başlı başına tedavi hedefi hâline geldiğinde, tedavi edilen şey hasta değil, tahlil kâğıdıdır.
Poliklinikte kullandığım karar bandı
| cFT-V değeri | pg/mL | Yorum | Ne yaparım |
|---|---|---|---|
| < 180 pmol/L | < 52 | Her iki ölçüte göre de düşük | Semptom varsa ve iki ayrı ölçümde doğrulandıysa tedavi gündeme gelir; LH/FSH ile neden aranır |
| 220–272 pmol/L | 63,5–78,5 | Gri bant — ölçütler çelişiyor | Sayıyla karar vermem. Semptom, LH, tekrar ölçüm ve metabolik durum belirleyicidir |
| 272–1275 pmol/L | 78,5–368 | Her iki ölçüte göre de normal bant | Semptom varsa testosteron dışı nedenler aranır |
| > 1275 pmol/L | > 368 | Yüksek | Dışarıdan androjen kullanımı, çok düşük SHBG ya da laboratuvar hatası düşünülür |
Bu bant cFT-V yöntemiyle hesaplanmış değerler içindir ve 19 yaş üstü erkekleri kapsar. Genç erişkinlerde (19–39 yaş) alt sınır belirgin biçimde daha yüksektir; o yaş grubunda 495 pmol/L (143 pg/mL) altındaki değerler yaşa göre düşük kabul edilmelidir. Ve her hâlükârda tek bir ölçüm karar için yeterli değildir.
Bölüm IXKendi Değerlendirmem ve Klinik Yol Haritam
Yirmi yılı aşkın klinik pratikten sonra vardığım yer şu: serbest testosteron ne Handelsman'ın dediği kadar değersiz, ne de bazı meslektaşlarımızın sandığı kadar kesin bir sayıdır. Bir ölçüm değil, bir düzeltmedir — total testosteronu SHBG'ye göre normalize eden bir ara sayı. Böyle kullanıldığında faydalı; mutlak bir hakem sanıldığında yanıltıcıdır.
Poliklinikte uyguladığım altı kural
- Serbest testosteronu tek başına isteme. Sabah aç karnına (tercihen 07:00–10:00 arası), Total Testosteron + SHBG + Albümin + LH + FSH birlikte istenir. Handelsman'ın LH/FSH vurgusu tamamen haklıdır ve maliyeti yok denecek kadar azdır: LH normal ya da düşükse tablo sekonder/fonksiyoneldir, yüksekse testiküler yetmezlik vardır.
- Direkt "serbest testosteron" sonucuna karar bağlama. Elinizdeki laboratuvar analog immünoassay yapıyorsa, o sayı klinik karar için yeterli değildir. Vermeulen formülüyle hesaplayın.
- Aynı hasta, aynı laboratuvar, aynı yöntem. Takipte yöntem değiştirmek, hastalığın değiştiği yanılsaması yaratır.
- En az iki ayrı günde doğrula. Testosteron pulsatil salınır; tek ölçüm karar için yetersizdir.
- Hesabın güvenilmez olduğu bölgeleri tanı. SHBG çok düşük (<10–15 nmol/L) veya çok yüksek (>100 nmol/L) ise; albümin ≤3,5 g/dL ve SHBG ≤30 nmol/L ise formülün doğruluğu düşer.34 Bu hastalarda mümkünse denge diyalizi, değilse ağırlığı klinik tabloya verin.
- Uyumsuzluğun kendisi bilgidir. Total düşük + serbest normal + LH normal + obezite = büyük olasılıkla metabolik kaynaklı, geri döndürülebilir tablo. Bu hastada ilk basamak testosteron değil, kilo ve insülin direncidir. Bu yaklaşımın gerekçesini Kilo Verme İlaçları ile Testosteron Yükseltilir mi? yazımda ayrıntılandırmıştım.
Avrupa çalışmalarında yaygın kullanılan cFT-V eşiği yaklaşık 220 pmol/L (~64 pg/mL)'dir. Jasuja'nın denge diyalizi temelli alt sınırı ise 66 pg/mL (~229 pmol/L)'dir. Ama cFT-V, denge diyalizini ortalama %19 fazla tahmin eder.10,30 Yani iki eşik, aynı hastayı aynı kefeye koymaz. Bu, tartışmanın çözülmediğinin en somut kanıtıdır ve serbest testosteron sonucunu bir kesin sınır değil, bir olasılık göstergesi olarak okumamız gerektiğini söyler.
UygulamaSerbest Testosteron Hesaplayıcı (Vermeulen)
Değerlerinizi girin; hesaplama tarayıcınızda yapılır, hiçbir bilgi kaydedilmez veya gönderilmez. Sonuçlar Vermeulen 1999 kütle etkisi denklemine göre üretilir ve bu formülün denge diyalizini ortalama %19 fazla tahmin ettiği literatürde gösterilmiştir.4,10
Bu hesaplayıcı hangi sabitleri kullanıyor? (Şeffaflık notu)
Denklem: Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666–3672. PMID: 10523012. Aynı denklem Mayo Clinic Laboratories'in raporladığı hesaplanmış serbest testosteron için de kullanılmaktadır.
Kullanılan sabitler: testosteron–SHBG asosiyasyon sabiti KT = 1,0 × 10⁹ L/mol; testosteron–albümin asosiyasyon sabiti KA = 3,6 × 10⁴ L/mol (her ikisi 37 °C'de); albümin molekül ağırlığı 69.000 g/mol; albümin girilmediğinde varsayılan 4,3 g/dL.
Doğrulama: Fiers ve arkadaşlarının yayımladığı EMAS ortanca değerleriyle (total testosteron 15,9 nmol/L, SHBG 46,1 nmol/L) test edildiğinde bu hesaplayıcı 265,6 pmol/L vermektedir; yayında bildirilen cFT-V ortancası 263 pmol/L'dir.3 Aradaki yaklaşık %1'lik fark, albümin varsayımından kaynaklanmaktadır.
Neden başka hesaplayıcılar farklı sonuç verebilir? Çünkü hepsi aynı sabitleri kullanmıyor. Albümin molekül ağırlığı olarak 66.430 ile 69.000 arasında farklı değerler kullanılması sonucu yaklaşık %2 oynatır — önemsizdir. Ancak bazı hesaplayıcılar SHBG sabiti olarak Vermeulen'in 1,0 × 10⁹ değeri yerine Södergård'ın 5,97 × 10⁸ değerini kullanır; bu, sonucu %20 civarında yükseltir. Farklı sitelerde farklı sayılar görmenizin sebebi çoğunlukla budur — biyolojik bir fark değil, sabit farkıdır. Beş farklı yayımlanmış algoritmanın karşılaştırması için de Ronde ve arkadaşlarının çalışmasına bakılabilir.52
Bu hesaplayıcı yalnızca bilgilendirme amaçlıdır, tanı koymaz ve hekim değerlendirmesinin yerini tutmaz.
Hormon Tablonuz Kafa Karıştırıcı mı?
Total testosteronu düşük, şikâyeti belirsiz, SHBG'si sıra dışı hastalarda değerlendirme tek bir sayıya sığmaz. Randevu ve sorularınız için ulaşabilirsiniz.
WhatsApp: +90 531 819 87 22 YouTube KanalımBölüm XSonuç: Kesinliğin Değil, Doğru Sorunun Peşinde
Kadim hekimlik geleneğinde "mîzân" — terazi — yalnızca bir alet değil, bir ölçülülük erdemiydi. Serbest testosteron tartışması bize tam da bunu hatırlatıyor: elimizdeki terazi kusurludur, ama teraziyi tümüyle atmak da bir çözüm değildir. Yapılması gereken, o terazinin nerede sapma yaptığını bilmek ve tartıyı tek başına değil, hastanın bütünüyle birlikte okumaktır.
Bugün doğru olan şudur: tanı bir sayıdan değil, semptomlar + tekrarlanmış total testosteron + SHBG + LH/FSH + klinik muayenenin birleşiminden çıkar. Serbest testosteron bu tabloda ikinci basamak bir düzeltici olarak yerini korur — özellikle obez, diyabetik ya da yaşlı erkekte. Ne fazlası, ne eksiği.
Ve belki de bu tartışmanın en değerli tarafı şu: tıp, kendi kabul ettiği doğruları sorgulamaya devam ettiği sürece bilim olmayı sürdürüyor.
EkSık Sorulan Sorular
Serbest testosteron kaç olmalı? Normal değer nedir?
Yöntemi bilmeden bu soruya cevap verilemez. Denge diyalizi ile ölçüldüğünde erişkin erkeklerde bildirilen aralık 66–309 pg/mL (229–1071 pmol/L), 19–39 yaş arasında ise 120–368 pg/mL'dir. Türkiye'de yaygın kullanılan Vermeulen hesabı bu değerleri ortalama %19 fazla verdiği için, aynı biyolojik alt sınırın hesap karşılığı yaklaşık 78,5 pg/mL (272 pmol/L) olur. Avrupa çalışmalarında kullanılan 220 pmol/L eşiği ise bundan daha düşüktür — yani 220 ile 272 pmol/L arasında, ölçütlerin çeliştiği bir gri bant vardır. Bu bantta karar tek bir sayıya değil, semptomlara ve LH düzeyine bırakılmalıdır.
Türkiye'ye özel bir serbest testosteron referans aralığı var mı?
Hayır. Türk erkeklerinde modern yöntemlerle üretilmiş, popülasyona dayalı bir serbest testosteron referans aralığı yayımlanmış değildir. Laboratuvar raporlarındaki referans aralıkları, kit üreticisinin başka popülasyonlarda belirlediği değerlerdir. Öte yandan uluslararası uyumlaştırma çalışmaları, ülkeler arasındaki farkın büyük kısmının gerçek biyolojik farktan değil ölçüm yöntemi farkından kaynaklandığını göstermiştir. Yani asıl ihtiyaç ülkeye özel aralıktan çok, ölçüm standardizasyonudur.
İdeal ya da optimal serbest testosteron seviyesi kaçtır?
Kanıta dayalı bir "ideal" ya da "optimal" serbest testosteron düzeyi yoktur. Bir erkeği referans aralığının ortasından üst ucuna çıkarmanın herhangi bir sağlık sonucunu iyileştirdiğini gösteren randomize çalışma bulunmamaktadır. Referans aralığının alt ucunda olmak tek başına hastalık değildir. Tedavi altındaki hastada kılavuzlar orta-normal bandı hedeflemeyi önerir; bu bir tedavi hedefidir, tedavi almayan bir erkek için "ideal" değildir.
Serbest testosteron birimlerini nasıl çeviririm?
1 pg/mL = 3,47 pmol/L; 1 pmol/L = 0,288 pg/mL; 1 ng/dL = 10 pg/mL = 34,7 pmol/L. Total testosteron için 1 nmol/L = 28,8 ng/dL. Türkiye'de laboratuvarlar farklı birimler kullandığı için, aynı hastanın değeri laboratuvar değiştirdiğinde kat kat farklı görünebilir — oysa değişen tek şey birimdir.
Tahlilimde serbest testosteron düşük çıktı, hipogonadizm miyim?
Tek başına yeterli değildir. Türkiye'deki laboratuvarların çoğu serbest testosteronu direkt immünoassay ile ölçer ve bu yöntemin güvenilir olmadığı konusunda geniş bir uzlaşı vardır. Doğru değerlendirme için sabah aç karnına total testosteron, SHBG, albümin, LH ve FSH birlikte istenmeli; en az iki ayrı ölçümle doğrulanmalıdır.
Serbest testosteron mu, total testosteron mu daha önemli?
Tanıda ilk basamak total testosterondur. Serbest testosteron ikinci basamak bir düzelticidir ve özellikle SHBG'yi değiştiren durumlarda (obezite, diyabet, metabolik sendrom, yaşlılık, tiroid ve karaciğer hastalıkları) anlam kazanır. Total testosteronu düşük ama serbest testosteronu normal olan erkeklerde, EMAS verilerine göre hipogonadizm semptomları normal erkeklerden farklı sıklıkta görülmez.
Vermeulen formülü güvenilir mi?
Mükemmel değil ama eldeki en tutarlı seçenektir. Denge diyalizi ile ölçülen değeri ortalama %19 fazla tahmin eder; ancak bu sapma SHBG, albümin ve total testosteron düzeyinden bağımsızdır — yani öngörülebilir. Diğer formüllerin sapması hastanın SHBG düzeyine göre değiştiği için klinikte daha sorunludur.
SHBG neden bu kadar önemli?
Çünkü total testosteronun büyük kısmını SHBG taşır. SHBG düştüğünde (obezite, insülin direnci, tip 2 diyabet) total testosteron da düşer, ama serbest pay korunabilir. SHBG yükseldiğinde (yaşlanma, hipertiroidi, karaciğer hastalığı) total normal görünse bile serbest pay azalabilir. Bu yüzden SHBG bakılmadan yorumlanan bir testosteron değeri eksiktir.
Denge diyalizi testini Türkiye'de yaptırabilir miyim?
Rutin laboratuvarlarda bulunmaz; yalnızca sınırlı sayıda referans laboratuvarda mümkündür ve maliyetlidir. Klinik pratikte çoğu hasta için doğru yol, total testosteron + SHBG + albümin üzerinden Vermeulen hesabı yapmak ve sonucu klinik tabloyla birlikte yorumlamaktır.
Serbest testosteronu artırmak için ne yapabilirim?
Serbest payı en çok etkileyen değişken SHBG'dir ve SHBG büyük ölçüde metabolik durumla belirlenir. Kilo kaybı, insülin direncinin düzeltilmesi, düzenli direnç egzersizi, yeterli ve düzenli uyku ile alkolün sınırlanması hem total hem serbest testosteronu olumlu etkiler. Ayrıntılar için Doğal Yollarla Testosteron Nasıl Artar? ve Testosteron Üretimi İçin İdeal Uyku Koşulları yazılarıma bakabilirsiniz.
İlgiliBu Konuyla Bağlantılı Yazılarım
- Testosteron Nedir?
- Testosteron Eksikliği ve Testosteron Tedavisi
- Testosteronu Etkileyen Diğer Hormonlar
- Erkeklerde Testosteron Nasıl Üretilir?
- Kortizol: Fonksiyon, Norm ve Patoloji
- Genç Erkeklerde Sertleşme Sorunu
- Varikosel, Sertleşme Bozukluğu, Testosteron ve Spor
- Tüm blog yazılarım
Bilimsel DayanakKaynaklar
- Jasuja R, Pencina KM, Spencer DJ, et al. Reference intervals for free testosterone in adult men measured using a standardized equilibrium dialysis procedure. Andrology. 2023;11(1):125–133. PMID: 36251328.
- Mendel CM. The free hormone hypothesis: a physiologically based mathematical model. Endocr Rev. 1989;10(3):232–274. PMID: 2673754.
- Fiers T, Wu F, Moghetti P, Vanderschueren D, Lapauw B, Kaufman JM. Reassessing free-testosterone calculation by liquid chromatography–tandem mass spectrometry direct equilibrium dialysis. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(6):2167–2174. PMID: 29618085.
- Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666–3672. PMID: 10523012.
- Södergård R, Bäckström T, Shanbhag V, Carstensen H. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17β to human plasma proteins at body temperature. J Steroid Biochem. 1982;16(6):801–810. PMID: 7202083.
- Mazer NA. A novel spreadsheet method for calculating the free serum concentrations of testosterone, dihydrotestosterone, estradiol, estrone and cortisol. Steroids. 2009;74(6):512–519. PMID: 19321131.
- Ly LP, Handelsman DJ. Empirical estimation of free testosterone from testosterone and sex hormone-binding globulin immunoassays. Eur J Endocrinol. 2005;152(3):471–478. PMID: 15757865.
- Zakharov MN, Bhasin S, Travison TG, et al. A multi-step, dynamic allosteric model of testosterone's binding to sex hormone binding globulin. Mol Cell Endocrinol. 2015;399:190–200. PMID: 25240469. (Düzeltme: Mol Cell Endocrinol. 2017;454:167.)
- Goldman AL, Bhasin S, Wu FCW, Krishna M, Matsumoto AM, Jasuja R. A reappraisal of testosterone's binding in circulation: physiological and clinical implications. Endocr Rev. 2017;38(4):302–324. PMID: 28673039.
- Fiers T, et al. 2018 — bkz. kaynak 3.
- Handelsman DJ. Free testosterone: pumping up the tires or ending the free ride? Endocr Rev. 2017;38(4):297–301. PMID: 28898980.
- Anawalt BD, Handelsman DJ. Debate about the free testosterone hypothesis: useful tool or misguided mirage? J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(10):e3536–e3540. PMID: 40581344.
- Narinx N, David K, Walravens J, et al. Role of sex hormone-binding globulin in the free hormone hypothesis and the relevance of free testosterone in androgen physiology. Cell Mol Life Sci. 2022;79(11):543. PMID: 36205798.
- Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. Testosterone therapy in men with hypogonadism: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(5):1715–1744. PMID: 29562364.
- Adaway J, Keevil B, Miller A, Monaghan PJ, Merrett N, Owen L. Ramifications of variability in sex hormone-binding globulin measurement by different immunoassays on the calculation of free testosterone. Ann Clin Biochem. 2020;57(1):88–94. PMID: 31679389.
- Laurent MR, Hammond GL, Blokland M, et al. Sex hormone-binding globulin regulation of androgen bioactivity in vivo: validation of the free hormone hypothesis. Sci Rep. 2016;6:35539. PMID: 27748448.
- Rosner W, Auchus RJ, Azziz R, Sluss PM, Raff H. Position statement: utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone — an Endocrine Society position statement. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):405–413. PMID: 17090633.
- Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. Evaluation and management of testosterone deficiency: AUA guideline. J Urol. 2018;200(2):423–432.
- Morgentaler A, et al. Free testosterone by direct and calculated measurement versus equilibrium dialysis in a clinical population. Aging Male. 2013;16(4):171–175. PMID: 24090209.
- CDC Clinical Standardization Programs. Accurate measurement of free testosterone in serum using equilibrium dialysis coupled with ID-UHPLC-MS/MS. Clin Chem. 2023;69(Suppl 1):hvad097.046.
- Muir CA, Wittert GA, Handelsman DJ. Approach to the patient: low testosterone concentrations in men with obesity. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(9):e3125–e3130.
- Walravens J, Sleumer B, Vos MJ, et al. SHBG gene polymorphisms and their influence on serum SHBG, total and free testosterone concentrations in men. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(3):e641–e649. PMID: 38652149.
- Vos MJ, Mijnhout GS, Rondeel JM, Baron W, Groeneveld PH. Sex hormone binding globulin deficiency due to a homozygous missense mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):E1798–E1802. PMID: 24937543.
- Antonio L, Wu FC, O'Neill TW, et al. Low free testosterone is associated with hypogonadal signs and symptoms in men with normal total testosterone. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(7):2647–2657. PMID: 26909800.
- Rastrelli G, O'Neill TW, Ahern T, et al. Symptomatic androgen deficiency develops only when both total and free testosterone decline in obese men who may have incident biochemical secondary hypogonadism: prospective results from the EMAS. Clin Endocrinol (Oxf). 2018;89(4):459–469. PMID: 29855071.
- Hsu B, Cumming RG, Blyth FM, et al. Evaluating calculated free testosterone as a predictor of morbidity and mortality independent of testosterone for cross-sectional and 5-year longitudinal health outcomes in older men: the Concord Health and Ageing in Men Project. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(6):729–736. PMID: 28958048.
- Hammes A, Andreassen TK, Spoelgen R, et al. Role of endocytosis in cellular uptake of sex steroids. Cell. 2005;122(5):751–762. PMID: 16143106.
- Rosner W. Sex steroids and the free hormone hypothesis. Cell. 2006;124(3):455–456.
- Narinx N, et al. 2022 — bkz. kaynak 13.
- Jasuja R, et al. 2023 — bkz. kaynak 1.
- Variations in diagnostic criteria for male hypogonadism: is there a need for standardizing specialist society guidelines? Int J Impot Res. 2025. doi:10.1038/s41443-025-01164-w.
- Genetic SHBG deficiency unmasks the discrepancy between biochemical and clinical hypogonadism. JCEM Case Reports. 2025. PMC12635475.
- Narinx N, Antonio L, Lapauw B, Fiers T, Kaufman JM, Wu FCW, Vanderschueren D. Calculated free testosterone: rightful heir to the free thyroxine index? Trends Endocrinol Metab. 2026 Jul 23 (baskı öncesi çevrimiçi). doi:10.1016/j.tem.2026.06.009. PMID: 42493371.
- Halmenschlager G, Rhoden EL, Riedner CE. Are there variances of calculated free testosterone attributed to variations in albumin and sex hormone-binding globulin concentrations in men? PMID: 23543029.
- Ng Tang Fui M, Dupuis P, Grossmann M. Lowered testosterone in male obesity: mechanisms, morbidity and management. Asian J Androl. 2014;16(2):223–231. PMID: 24407187.
- Grossmann M. Hypogonadism and male obesity: focus on unresolved questions. Clin Endocrinol (Oxf). 2018. doi:10.1111/cen.13723.
- Bekaert M, Van Nieuwenhove Y, Calders P, Cuvelier CA, Batens AH, Kaufman JM, Ouwens DM, Ruige JB. Determinants of testosterone levels in human male obesity. Endocrine. 2015. PMC4546699.
- Corona G, Rastrelli G, Monami M, et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2013;168(6):829–843.
- Dhindsa S, Furlanetto R, Vora M, Ghanim H, Chaudhuri A, et al. Low estradiol concentrations in men with subnormal testosterone concentrations and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:1854–1859.
- Aromatase inhibitors plus weight loss improves the hormonal profile of obese hypogonadal men without causing major side effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:277. doi:10.3389/fendo.2020.00277.
- United States Patent No. 10,386,375. Methods and systems for the diagnosis and treatment of androgen disorders. USPTO.
- National Institute on Aging SBIR hibeleri R43AG045011 ve R44AG045011, Function Promoting Therapies, LLC. Faz II proje başlığı: Research and Commercialization of TruT Algorithm for Free Testosterone (Eylül 2014, yaklaşık 4 milyon ABD doları). Devam projesi: Phase IIB: Development of TruT Algorithm for Commercialization in Androgen Disorders. NIH RePORTER.
- Function Promoting Therapies, LLC kurumsal bilgileri (fptherapies.com) ve XYone Therapeutics kurumsal bilgileri (xyonetx.com) — yönetim kadrosu, ürün ve teknoloji tanımları.
- Bhasin S, Lincoff AM, Nissen SE, et al. Effect of testosterone on progression from prediabetes to diabetes in men with hypogonadism: a substudy of the TRAVERSE randomized clinical trial. 2024. PMID: 38315466 — çıkar beyanı bölümü.
- Jasuja R, et al. Allosterically coupled multisite binding of testosterone to human serum albumin. PMC7774055 — finansal destek ve çıkar beyanı bölümü.
- Centers for Disease Control and Prevention, Clinical Standardization Programs. CDC HoSt Certified Total Testosterone Procedures. cdc.gov.
- Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS, Montori VM; Task Force, Endocrine Society. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6):2536–2559. PMID: 20525905.
- Ohlsson C, ve ark. Genetic determinants of serum testosterone concentrations in men. PLoS Genet. 2011;7(10):e1002313. PMC3188559.
- Diverse roles for sex hormone-binding globulin in reproduction. Biol Reprod. PMC4480437.
- Travison TG, ve ark. Harmonized reference ranges for circulating testosterone levels in men of four cohort studies in the United States and Europe. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(4):1161. doi:10.1210/jc.2016-2935.
- Yaman Ö. Yaşlanan Erkekte Testosteron (sunum). Türkiye'de Geç Başlayan Hipogonadizm Prevalans Çalışması — Türk Androloji Derneği akademik danışmanlığında, 19 il, 1225 erkek, Kasım–Aralık 2005. Endüstri destekli çalışma.
- de Ronde W, van der Schouw YT, Pols HA, ve ark. Calculation of bioavailable and free testosterone in men: a comparison of 5 published algorithms. Clin Chem. 2006;52(9):1777–1784.
- National Institutes of Health, Small Business Innovation Research (SBIR) ve Small Business Technology Transfer (STTR) programları — Kongre tarafından zorunlu kılınan bütçe payı, faz yapısı ve tutar üst sınırları. NCI SBIR Development Center sunumu, Aralık 2022.
- National Institutes of Health proje kayıtları, R44AG045011-02 — Phase II: Research and Commercialization of TruT Algorithm for Free Testosterone. Proje özeti ve resmî hedefler (Hedef 3: popülasyona dayalı referans aralıklarının üretilmesi).
- TruT™ Free Testosterone Calculator (tru-t.org) ve Function Promoting Therapies TruT ürün sayfası (fptherapies.com/trut.html) — ürün tanımı, "FDA'ya kayıtlı" ibaresi ve yasal uyarı metni.
